У многих людей по мере взросления развивается болезнь Альцгеймера или другие формы деменции. Однако другие остаются проницательными и в пожилом возрасте, даже если в их мозге обнаруживаются основные признаки нейродегенерации.

Среди этих когнитивно устойчивых людей исследователи определили уровень образования и время, затрачиваемое на интеллектуально стимулирующую деятельность, как факторы, которые помогают предотвратить деменцию. Новое исследование ученых из Массачусетского технологического института показывает, что такое обогащение, по-видимому, активирует семейство генов под названием MEF2, которое контролирует генетическую программу в мозге, которая способствует сопротивлению когнитивным нарушениям.

Исследователи наблюдали эту связь между MEF2 и когнитивной устойчивостью как у людей, так и у мышей. Полученные данные предполагают, что усиление активности MEF2 или его мишеней может защитить от возрастной деменции.

«Становится все более очевидным, что существуют факторы устойчивости, которые могут защитить функцию мозга», — говорит Ли-Хуэй Цай, директор Института обучения и памяти Пикауэра Массачусетского технологического института. «Понимание этого механизма устойчивости может быть полезным, когда мы думаем о терапевтических вмешательствах или предотвращении когнитивного снижения и деменции, связанной с нейродегенерацией».

Цай — старший автор исследования, которое сегодня публикуется в журнале Science Translational Medicine . Ведущими авторами являются недавно получившая докторскую степень в Массачусетском технологическом институте Скарлетт Баркер, научный сотрудник Массачусетского технологического института и врач Бостонской детской больницы Равикиран (Рави) Раджу.

Защитные эффекты

Большое количество исследований показывает, что стимуляция окружающей среды предлагает некоторую защиту от эффектов нейродегенерации. Исследования связали уровень образования, тип работы, количество языков, на которых говорят, и количество времени, затрачиваемого на такие действия, как чтение и разгадывание кроссвордов, с более высокой степенью когнитивной устойчивости.

Команда Массачусетского технологического института попыталась выяснить, как эти факторы окружающей среды влияют на мозг на нейронном уровне. Они параллельно смотрели на наборы данных людей и модели мышей, и оба трека сошлись на MEF2 как на критически важном игроке.

MEF2 — это фактор транскрипции, который первоначально был идентифицирован как фактор, важный для развития сердечной мышцы, но позже было обнаружено, что он играет роль в функции нейронов и нервном развитии. В двух наборах данных о людях, включающих чуть более 1000 человек вместе, команда MIT обнаружила, что когнитивная устойчивость сильно коррелировала с экспрессией MEF2 и многих генов, которые он регулирует.

Многие из этих генов кодируют ионные каналы, которые контролируют возбудимость нейрона или то, насколько легко он генерирует электрический импульс. Исследователи также обнаружили, из исследования одноклеточной РНК-секвенирования клеток мозга человека, что MEF2, по-видимому, наиболее активен в субпопуляции возбуждающих нейронов в префронтальной коре устойчивых людей.

Чтобы изучить когнитивную устойчивость мышей, исследователи сравнили мышей, которых выращивали в клетках без игрушек, и мышей, помещенных в более стимулирующую среду с беговым колесом и игрушками, которые меняли каждые несколько дней. Как они обнаружили в исследовании на людях, MEF2 был более активен в мозге мышей, подвергшихся воздействию обогащенной среды. Эти мыши также лучше справлялись с задачами обучения и памяти.

Когда исследователи отключили ген MEF2 в лобной коре головного мозга, это заблокировало способность мышей получать пользу от выращивания в обогащенной среде, и их нейроны стали аномально возбудимыми.

«Это было особенно интересно, поскольку предполагало, что MEF2 играет роль в определении общего когнитивного потенциала в ответ на переменные в окружающей среде», — говорит Раджу.

Затем исследователи выяснили, может ли MEF2 обратить вспять некоторые симптомы когнитивных нарушений на мышиной модели, которая экспрессирует версию тау-белка, который может образовывать клубки в головном мозге и связан с деменцией. Если эти мыши были сконструированы для сверхэкспрессии MEF2 в молодом возрасте, у них не было бы обычных когнитивных нарушений, вызываемых тау-белком в более позднем возрасте. У этих мышей нейроны, сверхэкспрессирующие MEF2, были менее возбудимы.

«Многие исследования нейродегенерации на людях и на мышах показали, что нейроны становятся гипервозбудимыми на ранних стадиях прогрессирования заболевания», — говорит Раджу. «Когда мы сверхэкспрессировали MEF2 на мышиной модели нейродегенерации, мы увидели, что он способен предотвратить эту гипервозбудимость, что может объяснить, почему они когнитивно работали лучше, чем контрольные мыши».

Повышение устойчивости

Полученные данные предполагают, что усиление активности MEF2 может помочь защитить от деменции; однако, поскольку MEF2 также влияет на другие типы клеток и клеточные процессы, необходимы дополнительные исследования, чтобы убедиться, что его активация не будет иметь неблагоприятных побочных эффектов, говорят исследователи.

Команда Массачусетского технологического института теперь надеется продолжить изучение того, как MEF2 активируется при воздействии обогащающей среды. Они также планируют изучить некоторые эффекты других генов, контролируемых MEF2, помимо ионных каналов, которые они исследовали в этом исследовании. Такие исследования могут помочь выявить дополнительные мишени для медикаментозного лечения.

«Вы можете потенциально представить себе более целенаправленную терапию, определив подмножество или класс эффекторов, которые критически важны для повышения устойчивости и нейрозащиты», — говорит Раджу.

Исследование финансировалось Исследовательским центром биологии старения Гленна, Национальным институтом старения, Фондом лечения болезни Альцгеймера и Национальным институтом здоровья детей и развития человека Юнис Кеннеди Шрайвер.