Измельчитель белка, который происходит в клеточных мембранах клеток головного мозга, по-видимому, также косвенно регулирует жировой обмен. Это видно из недавнего исследования, проведенного Университетом Бонна. Измельчитель, известный как гамма-секретаза, считается возможной мишенью для лекарств от рака и болезни Альцгеймера. Тем не менее, результаты показывают, что такие агенты могут иметь отдаленные эффекты, которые необходимо внимательно следить. Исследование уже опубликовано в журнале «Life Science Alliance».
Каждая клетка тела окружена жирной пленкой, называемой плазматической мембраной. Он также содержит многочисленные белки, которые охватывают мембрану снаружи внутрь и действуют как сенсоры для клетки: когда они сталкиваются с определенными молекулами снаружи, они генерируют сигнал внутри мембраны, регулируя тем самым определенные реакции внутри клетки. Другие мембранные белки способны транспортировать определенные вещества в клетку.
Гамма-секретаза играет важную роль в высвобождении мембранно-закрепленных сигнальных белков. Но это также «специалист по очистке» от выброшенных мембранных белков: он расщепляет белки внутри клеточной мембраны для дальнейшей утилизации. Благодаря этой функции секретаза была в центре внимания исследований болезни Альцгеймера в течение почти двух десятилетий: многие клетки мозга содержат белок, называемый АРР, в своей мембране. Когда гамма-секретаза расщепляет APP, один из фрагментов высвобождается в мозговую жидкость: так называемый пептид Абета. Этот пептид является основным компонентом бляшек, обнаруженных в поврежденных участках мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. «Изначально надеялись, что ингибирование гамма-секретазы может замедлить болезнь Альцгеймера», — объясняет профессор доктор Йохен Вальтер. «К сожалению, пока что это не оказалось успешным».
Отходы в мембране
В настоящее время известно, что гамма-секретаза играет важную роль в функционировании клеток. Если это не удается, клеточные мембраны постепенно наполняются отходами. Это может, например, ухудшить эффективное поглощение определенных молекул в клетках. Текущее исследование показывает серьезные последствия такого отказа. APP также играет ключевую роль: «Когда мы ингибируем гамма-секретазу в клеточных культурах, APP накапливается в мембранах», — объясняет коллега Уолтера доктор Эстебан Гутьеррес. «Это в свою очередь препятствует поглощению так называемых липопротеинов из окружающей среды».
Этот механизм запускает фатальный процесс. Липопротеины — это частицы белков и жироподобных молекул, липиды. Если слишком мало из них попадает в клетку, клетка подозревает дефицит липидов. Чтобы исправить это, клетка увеличивает собственный синтез липидов. «Мы показали, что ингибирование вызывает сильную активацию центрального регулятора синтеза липидов, называемого LXR», — говорит Гутьеррес. Липиды частично транспортируются из клетки; однако из-за нарушенного поглощения липопротеинов клетка не получает обратной связи о том, что эта мера была успешной, и продолжает вырабатывать больше липидов. Это означает, что многочисленные жировые капли накапливаются внутри клетки с течением времени. В чрезмерных количествах это приводит к адипозу внутри клетки, который может нарушить важные клеточные функции.
«Другие исследования уже показали, что нарушение метаболизма липидов в мозге также может способствовать развитию болезни Альцгеймера», — объясняет профессор Уолтер. «Наше исследование указывает на механизм, с помощью которого это может произойти». Следовательно, ингибирование гамма-секретазы может вызвать противоположный эффект, который можно ожидать от этой меры.
Ингибирование секретазы препятствует делению раковых клеток
Однако это более перспективно в другом контексте — борьбе с раком. Клеточная мембрана содержит белки, которые стимулируют деление клеток. Если гамма-секретаза инактивируется в опухолевых клетках, эти белки больше не высвобождаются из мембраны, и, таким образом, раковые клетки больше не могут реплицироваться так быстро. «В этом случае лечение также вызывает побочные эффекты», — подчеркивает Уолтер. «Пока они в основном приурочены к раковым клеткам, это, вероятно, не главная проблема; тем не менее, за ними нужно следить».
