Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) — это смертельное генетическое заболевание, не поддающееся лечению. Исследование, проведенное учеными Йельского университета, вселяет надежду после того, как исследователи выявили новое соединение, которое может лечить это состояние.

МДД — это Х-сцепленное рецессивное заболевание, которое встречается в основном у мальчиков и приводит к прогрессирующей потере мышечной массы. Около 16 из 100 000 мужчин в Соединенных Штатах рождаются с МДД.

Самки, у которых есть один измененный ген, являются носителями. Хотя у большинства женщин-носительниц нет признаков или симптомов заболевания, в редких случаях они могут испытывать легкие признаки или симптомы.

Мышечная атрофия МДД вызывает затруднения при ходьбе и речи и, в конечном итоге, затрудняет дыхание. В настоящее время нет лекарства от этой болезни, а средняя продолжительность жизни пациентов с МДД составляет всего 26 лет.

Мутация в гене дистрофина , который важен для поддержания мышечных волокон, вызывает МДД. Мышечные волокна у людей с МДД очень подвержены травмам и также не могут восстанавливаться. Фиброзная (рубцовая) ткань заменяет волокна.

Также играет роль фермент MKP5, который при удалении у животных останавливает развитие у мышей заболевания. Однако до сих пор медицинское сообщество считало фермент «неподдающимся лечению».

Новое исследование, проведенное Йельским университетом, Нью-Хейвен, штат Коннектикут, и опубликованное в журнале Science Signaling , впервые описывает соединение, которое эффективно воздействует на фермент MKP5.

Исследователи говорят, что результаты открывают возможности для лечения МДД и других состояний, связанных с фиброзом. Фиброз вызывает гибель многих тканей, включая мышцы, печень и легкие, и является причиной почти трети естественных смертей во всем мире.

Экран с высокой пропускной способностью

Новое исследование опирается на более ранние результаты, которые показали, что генетическая делеция MKP5 в мышиной модели МДД защищает животных от развития мышечной дистрофии и значительно снижает фиброз. Результаты показали, что препарат, блокирующий MKP5, может помочь в лечении МДД у людей.

Затем возникла задача найти такое соединение. Исследователи проверили более 160000 соединений, чтобы найти одно, которое может эффективно блокировать MKP5.

Из 391 соединения, которое ингибировало фермент более чем на 30%, команда нашла одно с реальным терапевтическим потенциалом. Это соединение, которое исследователи никогда раньше не исследовали, сильно и избирательно ингибирует MKP5.

«Было много попыток разработать ингибиторы для этого семейства ферментов, но эти соединения не смогли обеспечить нужные свойства. До сих пор семейство ферментов считалось «незаменимым»».

— Антон Беннетт, профессор фармакологии Медицинской школы Йельского университета и старший автор исследования.

Новый подход дает результаты

Дальнейшие эксперименты показали, что соединение работает путем связывания с ферментом на ранее не обнаруженном сайте, вдали от его основного сайта связывания.

Это называется аллостерическим сайтом, а не активным сайтом фермента. Предыдущие исследования безуспешно фокусировались на активном сайте, но, нацелившись на этот аллостерический сайт, команда нашла «отличную отправную точку для разработки лекарств», — говорит старший автор, профессор Антон Беннетт.

После дальнейших изолированных тестов соединения исследователи продолжили тестировать его на мышечных клетках, показав, что соединение может эффективно блокировать MKP5 в мышцах.

Соединение также значительно увеличило дифференциацию мышечных клеток, предполагая, что оно может помочь мышцам регенерировать.

Препарат с потенциально широкими показаниями

Исследовательская группа надеется, что их открытие может стать многообещающим новым лечением для людей с МДД, и они уже работают с крупной фармацевтической компанией над совершенствованием нового лечения.

Помимо МДД, они говорят, что нацеливание на фермент MKP5 также может быть стратегией лечения фиброза.

Ученые уже знают, что MKP5 играет роль в развитии фиброза. Следовательно, ингибитор MKP5 может помочь при заболеваниях, связанных с рубцеванием тканей, таких как фиброз легких и хроническое заболевание печени.

«Мы считаем, что этот фермент может стать мишенью для заболевания фиброзной ткани», — говорит профессор Беннет.

Дальнейшая работа будет сосредоточена на оптимизации структуры соединения и проверке того, действует ли ингибитор на другие ферменты класса MKP, которые играют роль во многих расстройствах, включая сердечно-сосудистые заболевания, колоректальный рак и метаболический синдром.