Группа лекарств, давно назначаемых для лечения ленточного червя, вдохновила на создание соединения, которое демонстрирует двунаправленную эффективность против COVID-19 в лабораторных исследованиях, согласно новой публикации, появившейся в Интернете в журнале ACS Infectious Disease .

Соединение, являющееся частью класса молекул, называемых салициланилидами, было разработано в лаборатории профессора Кима Джанды, доктора философии, Эли Р. Каллэуэя, профессора химии и директора Института исследований и медицины червя в Scripps Research, в г. Ла-Хойя, Калифорния.

«Уже 10 или 15 лет известно, что салициланилиды действуют против определенных вирусов», — говорит Янда. «Однако они, как правило, сужены кишечника и могут иметь проблемы с токсичностью».

Соединение Янды преодолевает обе проблемы, в тестах на мышах и на клетках, действуя как противовирусное, так и как противовоспалительное лекарственное соединение, со свойствами, которые хорошо подходят для его использования в форме таблеток.

Салициланилиды были впервые обнаружены в Германии в 1950-х годах и использовались для борьбы с глистными инфекциями крупного рогатого скота. Его разновидности, включая никлозамид, сегодня используются у животных и людей для лечения ленточных червей. Они также были изучены на предмет наличия противораковых и противомикробных свойств.

Модифицированное соединение салициланилида, которое создал Янда, было одним из примерно 60, которые он построил много лет назад для другого проекта. Когда в начале 2020 года вирус SARS-CoV-2 стал глобальной пандемией, зная, что они могут обладать противовирусными свойствами, он начал скрининг своей старой коллекции, сначала в клетках с сотрудниками из Sorrento Therapeutics и Медицинского отделения Техасского университета, а затем, увидев многообещающие результаты, работал с иммунологом Scripps Research Джоном Тейджаро, доктором философии, который проводил исследования на грызунах.

Одно соединение выделялось. Названный просто «№ 11», он отличается от коммерческих препаратов от ленточных червей по ключевым параметрам, включая способность проникать за пределы кишечника и всасываться в кровоток, не вызывая при этом вызывающей беспокойство токсичности.

«Никлозамид в основном ограничен пищеварительным трактом, и это имеет смысл, потому что именно там обитают паразиты», — говорит Янда. «По этой причине простое перепрофилирование лекарства для лечения COVID было бы нелогичным, поскольку вам нужно что-то, что является легко биодоступным, но не обладает системной токсичностью, как у никлозамида».

По словам Янды, около 80 процентов салициланилида 11 попало в кровоток по сравнению с примерно 10 процентами антипаразитарного препарата никлозамида, который недавно прошел клинические испытания в качестве средства для лечения COVID-19.

Эксперименты показали, что из множества модифицированных салициланилидов, которые он построил в своей лаборатории, № 11 воздействовал на пандемические коронавирусные инфекции двумя способами. Во-первых, это повлияло на то, как вирус депонировал свой генетический материал в инфицированные клетки, и этот процесс называется эндоцитозом. Эндоцитоз требует, чтобы вирус образовал липидный пакет вокруг вирусных генов. Пакет попадает в инфицированную клетку и растворяется, поэтому механизм построения белка инфицированной клетки может прочитать его и произвести новые вирусные копии. № 11, кажется, предотвращает растворение пакета.

«Ключевым моментом является противовирусный механизм соединения», — говорит Янда. «Он блокирует выход вирусного материала из эндосомы, и он просто деградирует. Этот процесс не позволяет так легко создавать новые вирусные частицы».

Важно отметить, что, поскольку он действует внутри клеток, а не на вирусные пики, вопросы о том, будет ли он работать в новых вариантах, таких как Delta и Lambda, не вызывают беспокойства, добавляет он.

«Этот механизм не зависит от вирусного спайк-белка, поэтому эти новые варианты не заставят нас искать новые молекулы, как в случае с вакцинами или антителами», — говорит Янда.

Кроме того, по словам Янды, № 11 помог успокоить потенциально токсическое воспаление у подопытных животных, что может быть важно для лечения острого респираторного расстройства, связанного с опасными для жизни инфекциями COVID. Он снижает уровень интерлейкина 6, сигнального белка, который является ключевым фактором воспаления, обычно обнаруживаемого на поздних стадиях COVID-19.

Срочно необходимы более эффективные лекарства от COVID-19, поскольку новые высокоинфекционные варианты вызывают новые всплески заболеваний и смертей во всем мире. Но Янда говорит, что салициланилид № 11 был создан задолго до пандемии.

После борьбы с неприятной бактериальной инфекцией Clostridioides difficile около 10 лет назад он увидел явную потребность в лучших вариантах лечения. Штаммы C. difficile с множественной лекарственной устойчивостью стали основной причиной вспышек лекарственно-устойчивых диарейных заболеваний в медицинских учреждениях по всему миру и среди людей, принимающих антибиотики. Как директор Института червей, занимающегося паразитарными инфекциями, Янда был хорошо знаком с салициланилидами и знал об их антимикробных свойствах. Его лаборатория создала «библиотеку» модифицированных салициланилидов, некоторые из которых показали высокую эффективность против C. difficile , и впоследствии эта коллекция была лицензирована фармацевтической фирмой Sorrento Therapeutics. Среди них был салициланилид 11.

«Салициланилид 11 фактически был отложен на задний план в моей лаборатории против C. difficile, потому что он не так ограничен кишечником, как нам хотелось бы», — говорит Янда. «Но у салициланилида 11 есть много действительно положительных моментов в качестве потенциального терапевтического средства от COVID».