Препарат, используемый для нацеливания на мутации IDH1 при некоторых видах рака, также, по-видимому, ингибирует форму фермента дикого типа при определенных условиях. Эта особенность объясняет, почему большая группа различных видов рака уязвима для препарата. Это открытие открывает возможность того, что лекарство, ивозидениб или AG-120, может стать более широко применимым против различных видов рака, учитывая, что мутантный IDH1 присутствует всего в 1% случаев рака. Результаты были недавно опубликованы в журнале Nature Cancer .
«Исторически сложилось так, что только несколько групп интересовались IDH1 дикого типа», — сказал Джордан Винтер, доктор медицинских наук, заведующий отделением хирургической онкологии в онкологическом центре Сейдмана при университетских больницах (UH) и старший автор исследования. Доктор Винтер также является заведующим семейным фондом Джона и Пегги Гарсон в области исследования рака поджелудочной железы и главным клиницистом семьи Джерома А. и Джой Вайнбергер в области хирургической онкологии. «Терапевтические исследования IDH1 в основном были сосредоточены на разработке мутантных ингибиторов IDH1. Менее чем несколько отчетов были посвящены ингибированию IDH1 дикого типа. Мы показали, наряду с некоторыми другими, что IDH1 дикого типа является важной мишенью. считают, что ивозидениб, ранее называвшийся AG-120, может быть применим к подавляющему большинству видов рака — одному проценту с мутантным IDH1 и оставшимся 99% с IDH1 дикого типа».
Фундаментальным для этого открытия является наблюдение, что раковые клетки полагаются на метаболизм IDH1, чтобы процветать в жесткой и лишенной питательных веществ микросреде опухоли. Ограничение питательных веществ, повсеместно присутствующее в опухолях поджелудочной железы, может открыть новое терапевтическое окно, объясняет первый автор исследования Али Вазири-Гохар, доктор философии, научный сотрудник отделения хирургии Медицинской школы Университета Кейс Вестерн Резерв.
«Активность IDH1 дикого типа является метаболической потребностью раковых клеток, живущих в жесткой метаболической среде», — сказал он. «Мы обнаружили, что IDH1 очень важен для выживания раковых клеток в стрессовой микросреде. Когда в раковых клетках меньше кислорода и меньше глюкозы или глютамина, всего, что причиняет им вред, им нужен защитный механизм для их защиты, которым является эта важная молекула. IDH1.»
В лабораторных экспериментах д-р Винтер, д-р Вазири-Гохар и их коллеги продемонстрировали, что генетическое подавление IDH1 снижает рост клеток рака поджелудочной железы в клеточной культуре в условиях низкого содержания питательных веществ и в мышиных моделях рака поджелудочной железы. Они также обнаружили, что одобренный FDA ингибитор мутантного IDH1, ивозидениб, был удивительно эффективен против формы белка дикого типа, особенно в сочетании с важным условием низкого содержания магния. Этот последний момент не учитывался в предыдущих исследованиях.
Доктор Вазири-Гохар сказал, что это открытие было чем-то вроде научной интуиции.
«Изначально мы использовали этот препарат в качестве отрицательного контроля», — пояснил он. «Затем мы обнаружили, что можем использовать этот препарат против рака, который имеет изоформы дикого типа, если мы снизим уровень магния. Мы проверили эту гипотезу на культуре клеток и увидели, что когда уровни магния снижаются в культуре ткани, они реагируют на ингибитор с помощью и снижение активности фермента. Это, в свою очередь, снижало выживаемость раковых клеток. Однако в нормальных условиях культивирования клеток со стандартными уровнями магния, обнаруженными в крови или культуральной среде, они не реагировали на этот препарат. Затем мы поняли, что уровни магния были намного ниже в опухолях, чем в стандартных условиях культивирования, так что препарат был действительно эффективен против рака поджелудочной железы и других видов рака при введении животным с такими опухолями».
Присутствие низкого содержания магния усиливало аллостерическое ингибирование препаратом, а низкие уровни глюкозы в окружающей среде усиливали зависимость раковых клеток от IDH1 дикого типа. Таким образом, два состояния, присутствующие в опухолях, сделали их чувствительными к препарату: низкий уровень магния и низкий уровень питательных веществ.
доктора Винтер и Вазири-Гохар в настоящее время тестируют ивозидениб на моделях рака поджелудочной железы, толстой кишки, яичников и легких, а также меланомы у мышей. В каждом из этих случаев противоопухолевый эффект ивосдениба был сравним или превосходил результаты предыдущего исследования терапии опухолей с мутацией анти-IDH1. Другие препараты, разработанные как ингибиторы мутантного IDH1, также были эффективны против опухолей без мутации. В модели рака поджелудочной железы у иммунокомпетентных мышей ивозидениб улучшал медианную выживаемость более чем в два раза. Для исследования также было важно, чтобы эти результаты были воспроизведены в совершенно отдельной лаборатории, в эксперименте, проведенном по другую сторону Атлантического океана. Уважаемый исследователь моделей мышей, доктор Дженнифер Мортон из Института Битсона в Шотландии,
Следующим шагом в исследовании команды является клиническое испытание, которое стало возможным благодаря финансированию Gateway for Cancer Research и семьи Джона и Пегги Гарсон. Вместе со своим коллегой, доктором Дэвидом Баджором, доктор Винтер планирует включить 15 пациентов с операбельным раком поджелудочной железы в исследование фазы I ивозидена в сочетании со стандартной терапией FOLFIRINOX. Пациенты получат три месяца лечения до операции, оценивая их реакцию на терапию с помощью визуализации, биохимических маркеров крови и, в конечном итоге, с помощью патологии после завершения операции.
«Первичной конечной точкой является просто определение безопасности препарата при существующем режиме химиотерапии, потому что его никогда не применяли вместе», — говорит доктор Винтер, который также является профессором кафедры хирургии Медицинской школы Кейс Вестерн Резерв и членом объяснил программу развивающей терапии в комплексном онкологическом центре. «Мы собираемся сравнить его с пациентами, получавшими химиотерапию перед операцией без ивозидениба. Однако одна из замечательных особенностей этого исследования заключается в том, что, поскольку всем пациентам опухоли для анализа, и мы сможем оценить опухоли на предмет тех же метаболических изменений, которые ранее наблюдались в лаборатории. Мы будем смотреть на те же точки данных, те же самые маркеры ответа в
Доктор Вазири-Гохар говорит, что он благодарен за дух сотрудничества между учреждениями, который позволил проекту продвинуться до этого момента.
«Помимо науки, было так приятно работать с таким количеством людей для достижения общей цели», — сказал он. «Это самое главное для меня. Мы работали как одна команда, и, надеюсь, наше открытие поможет пациентам. Нам так повезло, что у нас есть все эти исследователи и учреждения».
Доктор Винтер с оптимизмом смотрит на то, что может быть достигнуто.
«В наших руках и в доклинических моделях IDH1 дикого типа представляет собой истинную метаболическую уязвимость в раковых клетках и является добросовестной терапевтической мишенью для широкого спектра видов рака IDH1 дикого типа», — сказал он. «Мутантные ингибиторы IDH1, в том числе ивозидениб, одобренный FDA, являются мощными ингибиторами IDH1 дикого типа в условиях, присутствующих в опухолях. Поскольку опухоли поджелудочной железы и другие опухоли имеют эту особенность, эти препараты являются убедительными исследовательскими агентами для этих расширенных показаний».
