Когда болезнь Альцгеймера поражает, весь мозг не крошится сразу. Вместо этого разум распадается, как мрачный часовой механизм, начиная с контрольной деградации группы клеток мозга в энторинальной коре. Эти так называемые уязвимые нейроны ответственны за передачу опыта в воспоминания. Они всегда первыми.

Выяснение, почему пациенты теряют эти уязвимые нейроны на ранней стадии, может стать ключом к открытию новых методов лечения болезни Альцгеймера. Теперь новое исследование проливает свет на внутреннюю работу этого подмножества нейронов и описывает молекулярные факторы, которые делают энторинальные клетки мозга уникально чувствительными к дегенерации.

«Если мы сможем понять особенности наиболее уязвимых нейронов мозга, мы потенциально сможем открыть новые возможности для лечения», — говорит Жан-Пьер Руссари, старший научный сотрудник Лаборатории молекулярной и клеточной неврологии покойного Пола Грингарда, опубликовавший результаты в нейроне .

«Смутная чаша мозга»

До сих пор попытки разработать лечение болезни Альцгеймера в основном не увенчались успехом. Но большинство предпринятых усилий были сосредоточены на накоплении? пептиды, которые образуют бляшки по всему мозгу. Эти бляшки являются первым признаком болезни Альцгеймера и наиболее изучены.

Второй признак болезни менее заметен, но может иметь больше обещаний. После того, как начальные амилоидные бляшки образуются в мозге, перемешивание белков тау, известных как нейрофибриллярные клубки, закупоривает внутренние части нейронов. В отличие от амилоидных бляшек, этот последний сгусток белка первоначально группируется исключительно в отдельной группе клеток энторинальной коры. Сама предсказуемость процесса делает его привлекательной терапевтической целью.

Но до сих пор ученые мало знали о нюансах, из-за которых уязвимые нейроны тикают и спутываются. Имея это в виду, исследователи намеревались каталогизировать генетические факторы, которые делают энторинальные нейроны уникально уязвимыми для нейрофибриллярных клубков.

«Было одно испытание за другим, и мы накопили огромное количество знаний о механизмах, которые производят амилоидные бляшки», — говорит Руссари. «Но то, что происходит ниже по течению от накопления амилоида, и как эти бляшки запускают нейрофибриллярные клубки внутри уязвимых нейронов, — гораздо больше загадки. Это место, где мы могли бы обнаружить новые терапевтические цели».

Самым большим препятствием для изучения этих клеток мозга было отсутствие какого-либо простого способа отличить уязвимые нейроны от их соседей. Для Руссари и его коллег BacTRAP предоставил ответ. Разработанная в Рокфеллере Грингардом и Натаниэлем Хайнцем технология bacTRAP позволяет каталогизировать белки в определенных популяциях нейронов у мышей.

«Нам нужно было что-то вроде микродиссекции этих нейронов из сложной и мягкой чаши мозга», — говорит Марк Флажо, исполняющий обязанности руководителя лаборатории и соавтор исследования.

BacTRAP позволил исследователям изолировать уязвимые нейроны и проанализировать, как они генетически отличаются от более устойчивых клеток мозга. Затем команда Принстонского университета во главе с Ольгой Троянской разработала компьютерные алгоритмы, чтобы помочь команде сосредоточиться только на генетических аномалиях, которые могут иметь наибольшее отношение к нейродегенерации.

«Цель состояла в том, чтобы сформировать общее представление, а не список генов», — говорит Флажолет. «Только с помощью этих сложных систем анализа данных вы можете докопаться до чего-то столь же сложного, как нейродегенеративный каскад при болезни Альцгеймера».

От нейрофибриллярных клубков до терапевтических целей

Полученные данные указывают на набор генов, которые, вероятно, участвуют в превращении нейронов энторинальной коры в легкие мишени для дегенерации.

Считается, что наиболее убедительные из них играют главную роль на ранних стадиях болезни Альцгеймера — решая, в первую очередь, слипаются ли белки тау в нейрофибриллярные клубки. Ген продуцирует белок PTBP1, так называемый фактор сплайсинга, который направляет клетки на создание одного из двух подтипов тау-белка. Предыдущие исследования показали, что характерные белковые скопления болезни Альцгеймера возникают именно тогда, когда нарушается соотношение этих двух ароматов тау, и новые результаты предполагают, что заболевание может быть вызвано клетками, уровни тау-варианта которых нарушены.

«Когда вышел Тау, было много волнений», — говорит Вики Яо, доцент кафедры информатики в Университете Райса и соавтор отчета «Нейрон» . «Как только мы выясним, что делает нейроны более уязвимыми, это может привести к множеству путей снижения их уязвимости».

Успешные стратегии предотвращения и лечения нейродегенерации, вероятно, будут включать различные подходы, добавляет Руссари. Будущие лекарства, возможно, должны быть нацелены, например, на форму зубного налета, а также на нейрофибриллярные клубки, и первым шагом к предотвращению последних будет понимание того, что в первую очередь делает некоторые нейроны склонными к спутыванию.

«Разнообразие нейронов просто не учитывалось раньше», — говорит Руссари. «Многие люди изучают нейрофибриллярные клубки, но только сейчас мы начинаем решать эту проблему через призму уязвимости нейронов».

---

Источник истории:

Материалы предоставлены Университетом Рокфеллера . Примечание: содержимое может быть отредактировано по стилю и длине.

---

Ссылка на журнал :

1. Жан-Пьер Руссари, Вики Яо, Патриция Родригес-Родригес, Роуз Охотред, Дженнифер Руст, Закари Плаутс, Ширин Кастурия, Кристиан Альборноз, Вей Ван, Эрик Ф. Шмидт, Рут Данненфельзер, Алиша Тадич, Ларс Бричона, Ал Натаниэль Хайнц, Патрик Р. Хоф, Мириам Хейман, Кара Долински, Марк Флажолет, Ольга Г. Троянская, Пол Грингард. Избирательная нейрональная уязвимость при болезни Альцгеймера: сетевой анализ . Нейрон , 2020; DOI: 10.1016 / j.neuron.2020.06.010