Разрушение транспорта в клетках мозга может привести к болезни Альцгеймера, Паркинсона

Изучив этот процесс у мышей и мух, ученые предполагают, что неспособность транспортировать молекулярные машины, которые расщепляют белки в клетках, может лежать в основе нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона.

Способность разбирать белки, которые повреждены, имеют неправильную форму или излишки, являются важной функцией живых клеток. Этот процесс происходит в определенных местах внутри клетки.

Некоторые из этих мест могут находиться на расстоянии более 1 метра от тела клетки в нейронах или нервных клетках, потому что они лежат вдоль своих аксонов, которые представляют собой длинные тонкие волокна, которые связывают их с другими нейронами.

Клетки используют сложные молекулярные машины, называемые протеасомами, для расщепления белков в определенных местах их активности.

Одним из отличительных признаков нейродегенеративного заболевания является накопление белков, которые не смогли разрушиться.

Примеры включают накопление бета-амилоида при болезни Альцгеймера и альфа-синуклеина при болезни Паркинсона.

По мере накопления неразложившихся белков они прилипают друг к другу и другим веществам, закупоривая клетки мозга и нарушая их функцию. Клетки со временем перестают работать и умирают.

Разрушение транспорта в клетках мозга может привести к болезни Альцгеймера, Паркинсона

Транспортный сбой

Новое исследование, проведенное учеными из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке, штат Нью-Йорк, подтверждает идею о том, что неспособность транспортировать протеасомы может быть причиной накопления белка, которое происходит при нейродегенеративном заболевании.

Исследователи сообщают о своих выводах в двух недавних работах – одна в «Клетке развития», а другая в PNAS.

«Это первое исследование, в котором обнаружен механизм, с помощью которого протеасомы перемещаются в нервные окончания для выполнения своей работы», – говорит профессор Герман Стеллер, старший автор обоих исследований.

«Когда этот механизм нарушается, – добавляет он, – это приводит к серьезным последствиям для функционирования и долгосрочного выживания нервных клеток».

В первом исследовании он и его коллеги исследовали протеасомы у плодовых мух и мышей. Там они обнаружили, что ингибитор протеасом белка 31 (PI31) необходим для транспорта протеасом в аксонах нейронов.

Похоже, что PI31 помогает протеасомам связываться с молекулярными моторами, которые их перевозят, а также способствует движению моторов. Без PI31 транспортировка протеасом прекращается.

Генная манипуляция проливает больше света

Во втором исследовании ученые исследовали PI31 более тщательно, манипулируя его геном.

Они разработали мышей с молчащими генами PI31 в двух типах клеток мозга, которые имеют длинные аксоны.

При выключенном гене эти клетки не могут продуцировать белок PI31 и транспортировать протеасомы.

Ученые увидели, как это привело к накоплению аномальных белков на концах длинных аксонов или «дистальных кончиков нейронов».

Они также увидели, что нейроны с отсутствующим PI31 выглядят странно.

«Структурные дефекты» были особенно заметны на ветвях аксонов и в синапсах, которые образуют соединения между нейронами.

«Примечательно, что эти структурные изменения становились все более серьезными с возрастом», – отмечает профессор Стеллер.

Он объясняет, что когда они наблюдали за мышами с этими дефектами, это напоминало им о «серьезных поведенческих и анатомических дефектах, которые мы наблюдаем при некоторых нейрогенеративных заболеваниях человека».

Потенциал для новых методов лечения

Исследователи полагают, что их результаты помогут расширить знания о роли PI31 в нейродегенеративных заболеваниях.

Например, существует серьезный тип болезни Паркинсона, который поражает в раннем возрасте по сравнению с другими типами из-за мутации в гене PARK15.

Ученые предположили, что поскольку PARK15 взаимодействует с PI31, его нарушение может мешать активности протеасом.

Исследователи уже изучают, как использовать PI31 и молекулы, с которыми он взаимодействует, в качестве мишеней для лекарств.

Они надеются, что это может привести к лечению, которое вмешивается на ранней стадии заболевания, поскольку PI31 активен во время раннего образования нервных клеток.

Другой путь, которым они занимаются, – как снова остановить движение протеасом.

Хотя новое исследование сфокусировано на механизмах накопления белка, профессор Стеллер считает, что это не первопричина, а скорее симптом чего-то большего, что происходит.

«Наша работа предполагает, что это действительно начинается с локального дефекта в протеасомах, что приводит к неспособности разрушить белки, которые имеют решающее значение для нервной функции».

– Профессор Герман Стеллер