Рак поджелудочной железы, которым ежегодно страдают около 60 000 американцев, является одной из самых смертоносных форм рака. После постановки диагноза менее 10 процентов пациентов выживают в течение пяти лет.

Хотя некоторые химиотерапевтические методы изначально эффективны, опухоли поджелудочной железы часто становятся к ним устойчивыми. Заболевание также трудно лечить с помощью новых подходов, таких как иммунотерапия. Однако группа исследователей из Массачусетского технологического института разработала стратегию иммунотерапии и показала, что она может устранить опухоли поджелудочной железы у мышей.

Ожидается, что новая терапия, которая представляет собой комбинацию из трех препаратов, которые помогают повысить собственную иммунную защиту организма от опухолей, вступит в клинические испытания в конце этого года.

«У нас не так много хороших вариантов лечения рака поджелудочной железы. Это разрушительное заболевание с клинической точки зрения», — говорит Уильям Фрид-Пастор, старший постдок Института интегративных исследований рака при Массачусетском технологическом институте. «Если бы этот подход привел к устойчивому ответу у пациентов, он оказал бы большое влияние, по крайней мере, на часть жизней пациентов, но нам нужно увидеть, как он на самом деле будет работать в испытаниях».

Фрид-Пастор, который также является онкологом в онкологическом институте Дана-Фарбер, является ведущим автором нового исследования, которое сегодня публикуется в Cancer Cell . Тайлер Джекс, профессор биологии Дэвида Х. Коха и член Института Коха, является старшим автором статьи.

Иммунная атака

Иммунная система организма содержит Т-клетки, которые могут распознавать и разрушать клетки, экспрессирующие раковые белки, но большинство опухолей создают сильно иммуносупрессивную среду, которая выводит из строя эти Т-клетки, помогая опухоли выжить.

Терапия с помощью иммунных контрольных точек (наиболее распространенная форма иммунотерапии, которая в настоящее время используется в клинической практике) работает, устраняя тормоза этих Т-клеток, омолаживая их, чтобы они могли разрушать опухоли. Один класс иммунотерапевтических препаратов, который показал успех в лечении многих типов рака, нацелен на взаимодействие между PD-L1, связанным с раком белком, который выключает Т-клетки, и PD-1, Т-клеточным белком, с которым связывается PD-L1. Лекарства, которые блокируют PD-L1 или PD-1, также называемые ингибиторами контрольных точек, были одобрены для лечения таких видов рака, как меланома и рак легких, но они очень мало влияют на опухоли поджелудочной железы.

Некоторые исследователи предположили, что эта неудача может быть связана с тем, что опухоли поджелудочной железы не экспрессируют так много раковых белков, известных как неоантигены. Это даст Т-клеткам меньше целей для атаки, так что даже когда Т-клетки стимулируются ингибиторами контрольных точек, они не смогут идентифицировать и уничтожать опухолевые клетки.

Однако некоторые недавние исследования показали, а новое исследование MIT подтвердило, что многие опухоли поджелудочной железы действительно экспрессируют специфичные для рака неоантигены. Это открытие привело исследователей к подозрению, что, возможно, другой тип тормоза, отличный от системы PD-1 / PD-L1, отключал Т-клетки у пациентов с раком поджелудочной железы.

В исследовании с использованием мышиных моделей рака поджелудочной железы исследователи обнаружили, что на самом деле PD-L1 не экспрессируется в высокой степени на раковых клетках поджелудочной железы. Вместо этого большинство клеток рака поджелудочной железы экспрессируют белок CD155, который активирует рецептор Т-клеток, известный как TIGIT.

Когда TIGIT активирован, Т-клетки входят в состояние, известное как «истощение Т-клеток», в котором они не могут атаковать опухолевые клетки поджелудочной железы. При анализе опухолей, удаленных у пациентов с раком поджелудочной железы, исследователи наблюдали экспрессию TIGIT и истощение Т-клеток примерно у 60 процентов пациентов, а также обнаружили высокие уровни CD155 в опухолевых клетках пациентов.

«Ось CD155 / TIGIT работает очень похоже на более устоявшуюся ось PD-L1 / PD-1. TIGIT экспрессируется на Т-клетках и служит тормозом для этих Т-клеток», — говорит Фрид-Пастор. «Когда TIGIT-положительная Т-клетка встречает любую клетку, экспрессирующую высокий уровень CD155, она может существенно отключить эту Т-клетку».

Комбинация лекарств

Затем исследователи решили посмотреть, могут ли они использовать эти знания для омоложения истощенных Т-клеток и стимулирования их атаковать опухолевые клетки поджелудочной железы. Они протестировали множество комбинаций экспериментальных лекарств, которые ингибируют PD-1 и TIGIT, а также другой тип лекарств, называемых агонистическими антителами к CD40.

Антитела-агонисты CD40, некоторые из которых в настоящее время проходят клиническую оценку для лечения рака поджелудочной железы, представляют собой лекарства, которые активируют Т-клетки и заставляют их влиять на опухоли. В ходе испытаний на мышах команда Массачусетского технологического института обнаружила, что лекарства против PD-1 сами по себе малоэффективны, как это было ранее показано при раке поджелудочной железы. Они также обнаружили, что агонистическое антитело к CD40 в сочетании с ингибитором PD-1 или ингибитором TIGIT может останавливать рост опухоли у некоторых животных, но не приводит к значительному уменьшению опухоли.

Однако, когда они объединили агонистические антитела CD40 с ингибитором PD-1 и ингибитором TIGIT, они обнаружили драматический эффект. Опухоли поджелудочной железы уменьшились примерно у половины животных, получавших это лечение, а у 25 процентов мышей опухоли исчезли полностью. Более того, опухоли не возобновлялись после прекращения лечения. «Мы были явно очень взволнованы этим», — говорит Фрид-Пастор.

Работая с Lustgarten Foundation for Pancreatic Cancer Research, который помог финансировать это исследование, команда MIT разыскала две фармацевтические компании, у которых есть ингибитор PD-1, ингибитор TIGIT и агонистическое антитело CD40. Ни один из этих препаратов еще не одобрен FDA, но каждый из них прошел фазу 2 клинических испытаний. Ожидается, что клинические испытания тройной комбинации начнутся позже в этом году.

«В этой работе используются очень сложные, генно-инженерные модели мышей для исследования деталей подавления иммунитета при раке поджелудочной железы, и результаты указывают на потенциальные новые методы лечения этого разрушительного заболевания», — говорит Джекс. «Мы стремимся как можно быстрее испытать эти методы лечения на пациентах и ​​благодарны Lustgarten Foundation и Stand Up to Cancer за их помощь в поддержке исследования».

Наряду с клиническими испытаниями команда Массачусетского технологического института планирует проанализировать, какие типы опухолей поджелудочной железы могут лучше всего реагировать на эту комбинацию лекарств. Они также проводят дальнейшие исследования на животных, чтобы увидеть, могут ли они повысить эффективность лечения выше 50 процентов, которые они увидели в этом исследовании.

Помимо Lustgarten Foundation, исследование финансировалось Stand Up To Cancer, Медицинским институтом Говарда Хьюза, Онкологическим центром Дана-Фарбер / Гарвард, Фондом исследований рака Дэймона Руньона и Национальными институтами здравоохранения.