Было показано, что терапевтическое антитело, разработанное учеными из UCL, разблокирует и нормализует кровеносные сосуды внутри раковых опухолей, что позволяет более эффективно проводить целенаправленное лечение рака.
Результаты на мышах, опубликованные в журнале MED , впервые демонстрируют, что ингибирование активности LRG1, белка, продуцируемого во многих опухолевых тканях, высвобождает дезорганизованный ангиогенез (образование кровеносных сосудов) — ведущую причину заболеваемости при многих заболеваниях, включая рак.
Исследователи говорят, что новый препарат дает возможность достичь гораздо лучших результатов у пациентов, которые плохо реагируют на текущие стандарты лечения рака, в том числе рака груди, толстой кишки, мочевого пузыря, простаты и легких.
Кроме того, исследователи также обнаружили, что это антитело значительно увеличивает способность иммунотерапии уменьшать солидные опухоли, в том числе рак, устойчивый к ингибиторам иммунных контрольных точек * и терапию CAR Т-лимфоцитами **, что врачи и ученые изо всех сил пытались преодолеть.
Объясняя исследование, со-ведущий автор, профессор Джон Гринвуд (Институт офтальмологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе) сказал: «Ракам необходимо кровоснабжение для роста, но когда внутри опухоли образуются новые сосуды, они, как правило, являются ненормальными, что приводит к нарушению доставки кислорода, что может вызвать опухоль более агрессивная.
«Это нарушение кровоснабжения также ограничивает применение методов лечения, снижая их эффективность и способствуя резистентности к лечению. Мы спросили, может ли блокирование активности новой молекулы, которая повреждает кровеносные сосуды, а именно LRG1, позволить сосудам расти более нормально, тем самым уменьшая рост опухоли и , что наиболее важно, повышение доставки и эффективности других лекарств ».
Для исследования разработанное UCL LRG1-блокирующее антитело вводили мышам с опухолью в присутствии и в отсутствие различных терапевтических средств против рака, имитируя курсы лечения, аналогичные тем, которые были обнаружены у людей.
В исследованных моделях рака антитело при использовании отдельно (монотерапия) значительно улучшало кровоток и оксигенацию и снижало скорость роста опухоли. В сочетании с химиотерапией или новыми видами иммунотерапии, которые показали меньшую полезность при солидных опухолях, таких как карциномы и глиобластомы, наблюдалось увеличение инфильтрации иммунных клеток и активности уничтожения опухолевых клеток внутри опухоли по сравнению с монотерапией.
Один из ведущих авторов профессор Стивен Мосс (Институт офтальмологии UCL) сказал: «Хотя это и противоречит здравому смыслу, поиск способа нормализации кровеносных сосудов злокачественной опухоли стал клинической целью, но определение эффективного терапевтического инструмента оказалось труднодостижимым.
«Наши результаты предоставляют прямые доказательства того, что блокирование белка LRG1, который продуцируется в больших количествах в опухолях, нормализует сосудистую сеть и повышает текущую субоптимальную эффективность иммунотерапии, включая ингибирование контрольных точек и терапию CAR-T-клетками, при солидном раке.
«Это открывает возможность для достижения гораздо лучших результатов у многих онкологических больных, которые плохо реагируют на текущие стандарты лечения».
Обнаружение роли LRG1 в заболеваниях глаз
В 2008 году та же исследовательская группа из Института офтальмологии UCL обнаружила, что LRG1 является мощным стимулятором аномального ангиогенеза в человеческом глазу и способствует возникновению сосудистых проблем, связанных с такими состояниями, как диабетическая ретинопатия и возрастная дегенерация желтого пятна (AMD). . Это открытие было опубликовано в журнале Nature в 2013 году и привело к разработке терапевтического антитела, нацеленного на LRG1, для лечения глазных заболеваний, которое было успешно испытано на мышах.
В этом последнем исследовании исследователи использовали то же терапевтическое антитело, чтобы увидеть, может ли оно блокировать LRG1 и нормализовать ангиогенез в раковых опухолях, а также улучшает ли это эффективность различных текущих субоптимальных методов лечения рака.
Следующие шаги
Исследовательская группа разработала человеческую версию LRG1-блокирующего антитела под названием Magacizumab, которая готова к клиническим испытаниям на пациентах с раком и заболеваниями глаз.
При поддержке UCL Business и UCL Technology Fund была создана дочерняя компания PanAngium Therapeutics для ускорения будущих клинических разработок препарата.
Это исследование финансировалось Wellcome, Советом по медицинским исследованиям и British Heart Foundation.
* Ингибиторы контрольных точек — это тип иммунотерапии, которая не дает раковым клеткам «выключать» иммунный ответ организма. Несмотря на эффективность в некоторых случаях, не все пациенты поддаются лечению.
** В CAR T-терапии иммунные клетки (Т-клетки) генетически сконструированы и содержат на своей поверхности молекулу, называемую рецептором химерного антигена (CAR), которая может специфически распознавать раковые клетки. Несмотря на эффективность в некоторых случаях, не все пациенты поддаются лечению.
