Белок, который вырабатывается организмом естественным образом, может стать важным новым иммунотерапевтическим препаратом в арсенале инструментов для борьбы с раком, доступных онкологам. Исследователи рака Калифорнийского университета в Дэвисе для собак-компаньонов и людей присоединились к ученым из других учреждений для изучения нового подхода, который запускает защитные механизмы организма, его Т-клетки и клетки-естественные киллеры (NK), чтобы реагировать и уничтожать рак.

Хирург-онколог Роберт Дж. Кантер из Комплексного онкологического центра Калифорнийского университета в Дэвисе и онколог-кинолог Роберт Б. Ребхун из Школы ветеринарной медицины Калифорнийского университета в Дэвисе являются авторами исследования, только что опубликованного в Журнале иммунотерапии рака.

В первом в своем роде клиническом испытании фазы 1 21 домашняя собака различных пород с метастатическим заболеванием легких, вызванным остеосаркомой или меланомой, лечили белком интерлейкином-15 (ИЛ-15). Хотя ранее его иммунотерапевтические свойства были признаны, IL-15 прошел несколько клинических испытаний на людях из-за риска токсичности, связанного с концентрированными дозами.

«Никто ранее не вводил IL-15 в виде ингаляций собакам, чтобы доставить его непосредственно к очагу рака. Мы придумали эту идею как средство уменьшения воздействия на остальную часть тела, чтобы улучшить соотношение пользы и риска для улучшения иммуностимулирующего эффекта и снижения токсичности», — пояснил Кантер. «В этом исследовании мы использовали интерлейкин-15, чтобы оживить иммунную систему, чтобы она распознавала раковые клетки, ускользнувшие от иммунной системы, и уничтожала их».

Исследование показывает, что усиленные концентрации IL-15 могут стимулировать защиту иммунной системы от некоторых видов рака у собак. ИЛ-15 — один из нескольких типов цитокинов — веществ, обладающих сигнальной и регулирующей функциями в деятельности иммунной системы.

«В рамках нашего сравнительного онкологического исследования мы решительно выступаем за клинические испытания на собаках-компаньонах, особенно в отношении иммунотерапии, как способ ускорить переход от лабораторного к прикроватному», — сказал Кантер, руководитель хирургического отделения Калифорнийского университета в Дэвисе. Онкология и соруководитель учебной программы по сравнительной онкологии в Калифорнийском университете в Дэвисе. «Рак, поражающий собак, включая саркомы, опухоли головного мозга, лимфому и меланому, невероятно похож на рак, который развивается у людей».

Калифорнийский университет в Дэвисе получил грант Национального института рака в размере 2 миллионов долларов на финансирование программы обучения сравнительной онкологии для поддержки нового поколения исследователей онкологии, работающих над лечением рака как у людей, так и у собак. Например, остеосаркома и меланома, которые развиваются в других частях тела, обычно распространяются на легкие как у собак, так и у людей.

Методология

В исследовании, проведенном в период с октября 2018 года по декабрь 2020 года, собаки дважды в день вдыхали аэрозоль, содержащий ИЛ-15. Дозы со временем увеличивались, чтобы помочь определить не только эффективность, но и допустимые уровни и потолки, выше которых может возникнуть токсичность. Собаки продемонстрировали значительную реакцию в течение 14 дней после того, как они начали вдыхать аэрозоль IL-15.

Опухоли резко уменьшились у двух собак в исследовании, в том числе у одной собаки, которая находилась в полной ремиссии более года. Рак, который быстро рос у пяти других собак, стабилизировался в течение нескольких месяцев. «Наша общая частота ответов, уровень клинической пользы, была близка к 40%», — сказал Кантер.

По этой и другим причинам необходимы дополнительные исследования, отметил Ребхун, профессор кафедры хирургии и радиологии Школы ветеринарной медицины Калифорнийского университета в Дэвисе.

«Ответы на вдыхание IL-15, которые мы наблюдали у собак, лучше, чем в предыдущих исследованиях на людях, но клиническая польза наблюдается менее чем у половины собак. Использование IL-15 у людей привело к потенциально благоприятным иммунным ответам, но не дала хороший ответ опухоли. Это указывает на то, что сочетание IL-15 с другими иммунотерапевтическими препаратами может привести к аддитивным или синергическим ответам», — сказал Ребхун, заведующий кафедрой онкологии Максин Адлер и заместитель директора программы по борьбе с раком в Центре компаньонов. Здоровье животных.

Ключевые результаты

По его мнению, исследование дало два важных вывода: терапия хорошо переносилась, и даже короткий двухнедельный курс ингаляционного ИЛ-15 мог привести к устойчивому подавлению распространенного и диффузного метастатического рака. И он, и Кантер отметили, что в конечном клиническом применении IL-15, вероятно, будет использоваться не как самостоятельная терапия, а как усиление в сочетании с другими видами лечения.

«У всех пациентов-собак в этом исследовании был распространенный метастатический рак, и большинство из них уже получали предшествующую химиотерапию, лучевую терапию и, в некоторых случаях, иммунотерапию. Сейчас продолжаются исследования, чтобы увидеть, можем ли мы предсказать, какие пациенты могут ответить на эту терапию. на основе свойств опухоли или иммунного статуса пациента», — сказал Ребхун.

«Это может помочь нам выявить пациентов, которые могут ответить на эту терапию, а также помочь нам понять, как потенциально комбинировать другие виды иммунотерапии для улучшения показателей ответа. Мы благодарны чрезвычайно преданным клиентам, которые искали любую возможную помощь для своих домашних животных, решили включить их в это исследование и даже давали вдыхаемый IL-15 их собакам дома — в надежде, что это может принести пользу их собаке, другим собакам или, возможно, даже людям с метастатическим раком на поздних стадиях», — сказал Ребхун.

Среди других авторов исследования были исследователи из Калифорнийского университета в Дэвисе Дэниел Йорк, Сильвия М. Круз и Шон Дж. Джадж, а также ученые из Университета штата Колорадо Рэйчел В. Брэди и Дженна Х. Бертон и исследователь из Университета штата Луизиана Сита С. Уизерс.

В рамках гранта на исследование Национальные институты здравоохранения предоставили рекомбинантный ИЛ-15, который он экспрессировал из исходных материалов. Исследование было частично поддержано грантами Национального института здравоохранения/Национального института рака U01CA224166-01, R03CA252793, K01OD026526 и T32CA251007. Эта работа также была частично поддержана средствами Комплексного онкологического центра Калифорнийского университета в Дэвисе и лаборатории общих ресурсов проточной цитометрии Калифорнийского университета в Дэвисе при финансовой поддержке NCI P30 CA093373 (онкологический центр) и S10 OD018223 (сортировщик клеток Astrios) и S10 RR 026825 (Fortessa). Цитометр) при технической поддержке Бриджит Маклафлин и Джонатана Ван Дайка. Дополнительная поддержка поступила от Центра здоровья домашних животных Калифорнийского университета в Дэвисе и от фондов Maxine Adler Endowed Chair.