Провозглашенное одним из самых важных достижений в медицине, открытие общих анестетиков — соединений, которые вызывают потерю сознания, предотвращают контроль движений и блокируют боль — помогло превратить опасные и травмирующие операции в безопасные и рутинные операции. Но, несмотря на их важность, ученые все еще не понимают, как работают общие анестетики.

Теперь, в исследовании, опубликованном на этой неделе в Журнале нейробиологии , исследователи из Университета Окинавы по науке и технологиям (OIST) и Университета Нагоя показали, как широко используемый общий анестетик изофлуран ослабляет передачу электрических сигналов между нейронами, в местах соединения, называемых синапсами.

«Важно отметить, что мы обнаружили, что изофлуран не блокирует передачу всех электрических сигналов в равной степени; анестетик оказал самое сильное влияние на импульсы более высокой частоты, которые необходимы для таких функций, как познание или движение, в то время как он имел минимальное влияние на импульсы низкой частоты, которые контролируют жизненно важные функции, такие как дыхание », — сказал профессор Томоюки Такахаши, который возглавляет отдел клеточной и молекулярной синаптической функции (CMSF) в OIST. «Это объясняет, как изофлуран способен вызывать анестезию, преимущественно блокируя высокочастотные сигналы».

В синапсах сигналы посылаются пресинаптическими нейронами и принимаются постсинаптическими нейронами. В большинстве синапсов общение происходит через химические мессенджеры — или нейротрансмиттеры.

Когда в конце пресинаптического нейрона появляется электрический нервный импульс или потенциал действия, это заставляет синаптические пузырьки — крошечные мембранные «пакеты», содержащие нейротрансмиттеры — сливаться с терминальной мембраной, высвобождая нейротрансмиттеры в зазор между нейронами. , Когда достаточное количество нейротрансмиттеров воспринимается постсинаптическим нейроном, это запускает новый потенциал действия в постсинаптическом нейроне.

Подразделение CMSF использовало срезы мозга крыс для изучения гигантского синапса, называемого чашечкой Хелда. Ученые индуцировали электрические сигналы на разных частотах, а затем обнаружили потенциалы действия, генерируемые в постсинаптическом нейроне. Они обнаружили, что при увеличении частоты электрических сигналов изофлуран оказывал более сильное влияние на блокирование передачи.

Чтобы подтвердить выводы своего подразделения, Такахаши обратился к доктору Такаюки Ямашита, исследователю из Университета Нагоя, который проводил эксперименты на синапсах, называемых кортикально-кортикальными синапсами, в мозге живых мышей.

Ямашита обнаружил, что анестетик воздействовал на кортикально-кортикальные синапсы аналогично чашечке Хелда. Когда мышей анестезировали с использованием изофлурана, высокочастотная передача была сильно снижена, в то время как на низкочастотную передачу было меньше влияния.

«Оба этих эксперимента подтвердили, что изофлуран действует как общий анестетик», — сказал Такахаши. «Но мы хотели понять, каковы основные механизмы, из-за которых целевые флюоры ослабляют синапсы таким частотно-зависимым способом».

Отслеживание целей

В ходе дальнейших исследований исследователи обнаружили, что изофлуран уменьшает количество высвобождаемого нейротрансмиттера, уменьшая как вероятность высвобождения пузырьков, так и уменьшая максимальное количество пузырьков, которые могут высвобождаться за один раз.

Поэтому ученые изучили, влияет ли изофлуран на ионные каналы кальция, которые являются ключевыми в процессе высвобождения пузырьков. Когда потенциалы действия достигают пресинаптического конца, каналы ионов кальция в мембране открываются, позволяя ионам кальция проникать внутрь. Синаптические пузырьки затем обнаруживают этот рост кальция, и они сливаются с мембраной. Исследователи обнаружили, что изофлуран снижает приток кальция, блокируя каналы ионов кальция, что, в свою очередь, снижает вероятность высвобождения пузырьков.

«Однако сам по себе этот механизм не может объяснить, как изофлуран уменьшает количество высвобождаемых пузырьков или частотно-зависимый характер действия изофлурана», — сказал Такахаши.

Ученые выдвинули гипотезу, что изофлуран может уменьшить количество высвобождаемых везикул, либо напрямую блокируя процесс высвобождения везикул посредством экзоцитоза, либо косвенно блокируя рециркуляцию везикул, когда везикулы реформируются эндоцитозом, а затем снова наполняются нейротрансмиттером, готовым к повторному высвобождению.

С помощью электрического измерения изменений площади поверхности пресинаптической терминальной мембраны, которая увеличивается при экзоцитозе и уменьшается при эндоцитозе, ученые пришли к выводу, что изофлуран влияет только на высвобождение пузырьков при экзоцитозе, вероятно, путем блокирования экзоцитарного механизма.

«Важно отметить, что мы обнаружили, что этот блок оказал сильное влияние только на высокочастотные сигналы, что позволяет предположить, что этот блок на экзоцитарном механизме является ключом к обезболивающему действию изофлурана», — сказал Такахаши.

Ученые предположили, что высокочастотные потенциалы действия вызывают такой мощный приток кальция в пресинаптический терминал, что изофлуран не может эффективно снизить концентрацию кальция. Следовательно, синаптическая сила ослабляется преимущественно прямым блоком экзоцитарного механизма, а не снижением вероятности высвобождения пузырьков.

Между тем, низкочастотные импульсы вызывают меньший экзоцитоз, поэтому блокирование изофлурана на экзоцитарном механизме оказывает незначительное влияние. Хотя изофлуран эффективно снижает поступление кальция в пресинаптический терминал, само по себе снижение вероятности высвобождения пузырьков недостаточно мощно, чтобы блокировать потенциалы постсинаптического действия на чашечке Хелда, и оказывает лишь незначительное влияние на кортикально-кортикальные синапсы. Поэтому поддерживается передача низких частот.

В целом, серия экспериментов предоставляет убедительные доказательства того, как изофлуран ослабляет синапсы, чтобы вызвать анестезию.

«Теперь, когда мы разработали методы манипулирования и расшифровки пресинаптических механизмов, мы готовы применять эти методы для решения более сложных вопросов, таких как пресинаптические механизмы, лежащие в основе симптомов нейродегенеративных заболеваний», — сказал Такахаши. «Это будет наш следующий вызов».

Рекомендация: если вам нужна биржа криптовалют, то пройдя по ссылке вы найдете вполне достойную биржу.