Используя новый тип генно-инженерного инструмента, называемого редактированием эпигенома у мышей, ученые восстановили нарушения в развивающемся мозге, возникающие в результате генной мутации.

Редактирование эпигенома — это способ изменения экспрессии или считывания генов без изменения их основного кода ДНК.

Команда из Университета Джона Хопкинса в Балтиморе, штат Мэриленд, возглавляла исследование Nature Communications, посвященное белку C11orf46.

Одним из соответствующих авторов исследования является доктор Ацуши Камия, доцент кафедры психиатрии и поведенческих наук в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса.

У людей мутации в участке ДНК, который содержит ген C11orf46, могут привести к синдрому WAGR, генетическому состоянию, которое может вызвать умственную отсталость и нанести ущерб многим системам организма.

Исследователи обнаружили, что C11orf46 направляет развитие мозолистого тела, которое представляет собой сложный пучок нервных волокон, который соединяет правую и левую стороны мозга.

Если мозолистое тело не формируется правильно, это может привести к нарушениям развития мозга, таким как аутизм, и типу умственной отсталости, которая может возникнуть при синдроме WAGR.

Джин сайленсинг

Другое название синдрома WAGR — синдром делеции хромосомы 11p13, поскольку вызывающие его мутации включают делеции ДНК в определенной области хромосомы 11. В этой области находится ген C11orf46 .

Чтобы изучить эффект отсутствия белка C11orf46, исследователи заставили замолчать его кодирующий ген у мышей.

Однако вместо непосредственного удаления гена они уменьшили его экспрессию с помощью инструмента редактирования эпигенома.

С помощью этого инструмента ученые могут изменить хроматин упаковка Trusted SourceДНК, а не сам код ДНК.

Это изменение затрудняет считывание ДНК-кода клеточным считывателем ДНК, в результате чего клетка производит меньше его.

Исследователи обнаружили, что мыши, у которых было меньше белка C11orf46, не смогли правильно развить мозолистое тело в своем мозге. Ухудшение мозга похоже на то, что происходит при синдроме WAGR.

Редактирование эпигенома восстановленное связывание аксонов

Когда исследователи присмотрелись поближе, они обнаружили, что мыши, которые продуцировали меньше белка C11orf46, имели более высокую экспрессию в гене, который вырабатывает другой белок, называемый семафорин 6А.

Семафорин 6А играет ключевую роль в руководстве направлением роста нейронов аксонов в развивающемся мозге.

С дальнейшим редактированием эпигенома, которое изменило экспрессию ассоциированного с ним гена, SEMA6A , исследователи смогли уменьшить количество Semaphorin 6A у мышей и восстановить связку нейронов аксонов, чтобы они напоминали таковые у нормальных мышей.

«РНК-направленное эпигенетическое редактирование промоторов гена Sema6a с помощью системы dCas9-SunTag с C11orf46-связыванием нормализовало экспрессию SEMA6A и спасла транскаллозальную дисконнективность посредством репрессивного ремоделирования хроматина с помощью репрессорного комплекса SETDB1», пишут авторы.

Исследователи пришли к выводу, что исследование демонстрирует, как точное эпигенетическое редактирование хроматина может изменить раннее развитие связи между правым и левым мозгом.

«Хотя эта работа является ранней, эти результаты позволяют предположить, что мы сможем разработать будущие методы редактирования эпигенома, которые могли бы помочь изменить нейронные связи в мозге и, возможно, предотвратить возникновение нарушений развития мозга».

— Доктор Ацуши Камия