Картируя взаимодействия между человеческими белками и новым коронавирусом, исследователи определили 29 потенциальных методов лечения с использованием лекарств, уже одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для широкого спектра других состояний.

В настоящее время не существует вакцины или противовирусного препарата с доказанной эффективностью против SARS-CoV-2, вируса, который вызывает COVID-19, хотя в настоящее время проводится несколько клинических испытаний.

Отсутствие глубоких знаний о том, как недавно появившийся вирус взаимодействует с клетками человека, затрудняет поиск эффективного лечения.

Исследование, опубликованное в журнале Nature, знаменует собой значительный скачок в нашем понимании взаимодействия между вирусом и его хозяином. Неотредактированный PDF рецензируемой статьи доступен для скачивания.

Профессор Неван Дж. Кроган из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) является последним автором исследования.

Исследование также идентифицирует десятки потенциальных кандидатов на лекарства, в том числе 29, уже одобренных FDA для лечения рака, диабета 2 типа и шизофрении, среди других состояний.

Стратегия угона

Вирусы работают, угоняя механизм своей клетки-хозяина, чтобы сделать свои копии, которые затем могут заразить другие клетки.

Проф. Кроган и команда пишут:

«Разработать терапевтические стратегии для противодействия инфекции SARS-CoV-2… крайне важно выработать всестороннее понимание того, как этот коронавирус захватывает хозяина в ходе инфекции, и применить эти знания для разработки как новых лекарств, так и перепрофилирования существующих».

В 2011 году профессор Неван Кроган и его коллеги из UCSF обнаружили способ картировать все человеческие белки, необходимые вирусу для выживания и размножения.

Идея состоит в том, что лекарства, нацеленные на эти белки, могут потенциально нарушать репликацию вируса.

Техника, которую они называют масс-спектрометрией аффинной очистки, включает в себя сначала синтезирование генов из вируса, а затем введение их в клетки человека в лаборатории.

Первая созданная ими белковая «интерактивная» карта была предназначена для ВИЧ и привела к разработке одного из препаратов в коктейле, который используется для лечения вируса.

Исследователи также составили карту вирусов, вызывающих лихорадку Эбола, лихорадку денге, вирус Зика, лихорадку Западного Нила и ряд других заболеваний.

Международное сотрудничество

В начале этого года ученые провели совместную работу 22 лабораторий в Соединенных Штатах, Франции и Великобритании, которые круглосуточно работали над составлением карты интерактивного белка для SARS-CoV-2.

«Это была огромная работа, которую возглавляла команда Невана Крогана в UCSF», — говорит профессор Брайан Л. Рот, доктор медицинских наук, доктор философии. из медицинского факультета Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл, Северная Каролина, который был частью сотрудничества. «Удивительно, что эта команда из 100 исследователей завершила это так быстро, учитывая, что генетическая последовательность вируса была недоступна для изучения до января».

Они идентифицировали 332 взаимодействия между человеческими и вирусными белками. Среди человеческих белков, участвующих в этих взаимодействиях, 66 являются мишенями для 69 известных соединений (29 одобренных FDA лекарств, 12 лекарств в клинических испытаниях и 28 в доклинической разработке).

Когда исследователи проводили скрининг этих соединений в клеточных культурах человека, большинство из них не влияло на вирус. Тем не менее, они обнаружили несколько сильных , которые подразделяются на две группы.

Некоторые из препаратов подавляли выработку белка, тогда как другие взаимодействовали с регуляторами пары рецепторных белков, известных как Sigma1 и Sigma2.

Некоторые из кандидатов в лекарства — антибиотики, которые, как известно, убивают бактерии, разрушая клеточный механизм, который они используют, чтобы построить их белки.

Двумя другими кандидатами являются противомалярийный хлорохин и гидроксихлорохин, которые связываются с сигма-рецептором.

Врачи, ученые и другие эксперты проявили значительный интерес к использованию этих противомалярийных препаратов для лечения тяжелой формы ХОВИД-19. К сожалению, эти лекарства также связываются с несколькими другими человеческими белками, которые делают их токсичными при высоких дозах, согласно оригинальному исследованию, опубликованному в JAMA Network .

В частности, они связываются с белком hERG, который может вызвать потенциально смертельную аритмию сердца . На прошлой неделе Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) выпустило предупреждение об опасности использования хлорохина и гидроксихлорохина для лечения COVID-19.

Хлорохин, в частности, вызвал значительные споры вокруг его использования для COVID-19. В своей статье о природе профессор Кроган и группа исследователей обнаружили, что другие соединения воздействуют на новый коронавирус более перспективным способом, например противораковое лекарственное средство PB28.

Противораковый препарат

Проф. Кроган и его команда сообщают, что целый ряд других одобренных FDA препаратов также нацелен на сигма-рецепторы. Препараты включают прогестерон, некоторые лекарства, используемые для лечения аллергии, и антипсихотический галоперидол.

Пишут, что наиболее перспективным препаратом является экспериментальный противоопухолевый препарат под названием PB28. Они обнаружили, что препарат в 20 раз сильнее, чем гидроксихлорохин, при дезактивации нового коронавируса.

В отличие от двух противомалярийных препаратов, PB28 не связывается с белком hERG. Это означает, что это может быть безопаснее при высоких дозах.

Проф. Кроган сказал New York Times, что ученые уже начали некоторые исследования на животных, чтобы проверить, соответствует ли PB28 своему раннему обещанию.

Большое непреднамеренное испытание многих препаратов, которые проф. Кроган и его команда определили, уже ведется. Поскольку врачи уже лечат многих пациентов с COVID-19 с этими препаратами для несвязанных условий, будет информативно видеть, появляется ли образец в их показателях выживаемости.

Они пишут: «Многие пациенты с COVID-19 будут принимать лекарства, указанные здесь, для лечения уже существующих состояний. Может быть полезно соотнести клинические результаты с приемом этих препаратов, сопоставляя их с сетями, описанными здесь ».

Следующая пандемия

В своей работе с SARS-CoV-2 и другими вирусами исследователи обнаружили общие механизмы, которые патогенные микроорганизмы используют для согласования молекулярных механизмов своего хозяина в ходе инфекции.

Они предполагают, что это может означать, что ученые могут определить лекарства, которые эффективны против широкого спектра вирусов. Они могут даже включать будущие инфекции, которые, подобно коронавирусам, перешли от животных к людям и могут вызвать следующую пандемию.

Одним из важных ограничений нового исследования является то, что ученые проводят его в клеточных культурах в лаборатории. Большие клинические испытания необходимы, чтобы доказать безопасность и эффективность препарата у пациентов.

Тем не менее, тот факт, что FDA уже одобрило эти препараты для использования при других заболеваниях, дает им преимущество.

Еще одна оговорка, которую отмечают исследователи в своем препринте, заключается в том, что некоторые взаимодействия между вирусными белками и идентифицированными белками человека могут быть частью собственной попытки клеток бороться с инфекцией.

«Важно отметить, что фармакологическое вмешательство с агентами, которые мы определили в этом исследовании, может быть вредным или полезным для инфекции», — пишут они.

Другими словами, некоторые из этих препаратов могут усугубить прогресс COVID-19, поэтому препараты следует тестировать только в очень строго контролируемых условиях клинических исследований.