Исследователи из Мельбурна выявили множественные, переплетенные системы гибели клеток, которые предотвращают распространение «внутриклеточной» бактерии Salmonella, которая является важной причиной брюшного тифа, который ежегодно убивает более 100 000 человек.
Команда показала, что распространение сальмонеллы ограничено смертью инфицированных клеток, но неожиданно клетки могут погибнуть несколькими различными способами. Хотя сальмонелла постоянно стремится перехитрить зараженные клетки, блокируя их самоубийство, клетки выработали впечатляющие «резервные» стратегии, чтобы гарантировать, что зараженная клетка все еще может умереть и, таким образом, защитить организм от инфекции сальмонеллы и последующей тифозной лихорадки.
Исследование, опубликованное в журнале Immunity , было проведено совместной командой, в которую вошли исследователи из Института Уолтера и Элизы Холл, доктор Марсель Доерфлингер, г-жа Йекуан Денг, доктор Ранджа Сальвамозер, доцент Марко Херольд и профессор Андреас Штрассер, а также профессор Мельбурнского университета Сэмми Бедоуи. и доктор Пол Уитни, исследователи из Института инфекции и иммунитета Питера Доэрти (Doherty Institute).
Борьба с врагом внутри
Многие болезнетворные бактерии проникают в клетки, выживая и размножаясь в клетках и прячась от иммунной системы организма. Сальмонелла, причина серьезных пищевых инфекций, является одной из таких «внутриклеточных» бактерий. По словам профессора Бедоуи, клетки разработали ряд защитных механизмов против внутриклеточных бактерий.
«Быстрая гибель инфицированных клеток является важной защитной стратегией против внутриклеточных бактерий. Это останавливает размножение и распространение бактерий и может вызвать защитную иммунную защиту в месте заражения, что дополнительно контролирует инфекцию», — сказал он.
«Считается, что многие белки важны для того, чтобы стимулировать гибель зараженных бактериями клеток, которые сигнализируют внутри клеток, а также разлагают ключевые компоненты клетки, вызывая ее гибель. Однако неясно, как именно зараженные бактериями клетки умереть, ключевые молекулы и что это значит для борьбы с инфекцией «, — сказал профессор Бедуи.
Резервные пути гибели клеток
По словам доцента Херольда, команда использовала лабораторные модели, в которых отсутствуют различные комбинации белков гибели клеток, чтобы понять их вклад в борьбу с инфекциями сальмонеллы.
«Мы исследовали роль белков, участвующих в трех основных типах гибели клеток: апоптоз, пироптоз и некроптоз», — сказал он. «Хотя все эти процессы приводят к гибели клеток, каждый происходит по-разному на молекулярном уровне и имеет разные последствия для запуска иммунитета и воспаления».
По словам доктора Доерфлингера, когда только одна из трех форм гибели клеток была отключена, это оказывало лишь незначительное влияние на то, насколько эффективно контролировались инфекции сальмонеллы — это показало, что клетки не зависят от одной конкретной системы.
«Когда мы отключили две или все три формы гибели клеток, мы увидели, что инфекции сальмонеллы не контролируются, и бактерии быстро распространяются. Это говорит о том, что клетки разработали несколько« резервных копий », чтобы обеспечить гибель клеток в случае сбоя в одной клетке путь смерти. Хотя мы изучали только сальмонеллу, мы предполагаем, что наши результаты могут иметь отношение к другим внутриклеточным патогенам, таким как бактерия, вызывающая туберкулез », — сказал он.
По словам профессора Штрассера, команда также обнаружила неожиданные роли белков гибели клеток, называемых каспазами. «До сих пор некоторые каспазы, включая две, известные как« каспаза 1 »и« каспаза 8 », играли очень четко определенные роли в качестве ранних триггеров двух различных типов гибели клеток. Наши результаты показали, что вопреки существующему восприятию, эти каспазы могут действовать в пределах «другой путь» и даже на более поздних, критических стадиях гибели клеток, когда клетка демонтируется.
«Это пример другого безотказного процесса в общем механизме гибели клеток, который обеспечивает защиту от таких патогенных микроорганизмов, как сальмонелла», — сказал он.
Гибкость того, как клетки могут погибать, можно объяснить продолжающейся борьбой между животными и болезнетворными бактериями.
«В ходе эволюции обе стороны разработали новую тактику в« гонке вооружений »для достижения превосходства. Жизнь и размножение внутри клеток, а не снаружи, помогли бактериям избежать обнаружения иммунитета, но животные отреагировали, разработав способы заражения инфицированных клеток альтруизмом. самоубийство, которое мы выявили, является высоко скоординированной, но гибкой системой, которая имеет несколько отказоустойчивых механизмов », — сказал профессор Штрассер.
Исследование было поддержано Австралийским национальным советом по здравоохранению и медицинским исследованиям, Обществом лейкемии и лимфомы США, Советом по борьбе с раком Виктория, Австралийской сетью по феноменам, Фондом Касса, Фондом Wellcome, Немецким исследовательским советом и правительством Виктории.
Источник истории:
Материалы предоставлены Институтом Уолтера и Элизы Холл . Примечание: содержимое может быть отредактировано по стилю и длине.
Ссылка на журнал :
- Марсель Доерфлингер, Юсуан Денг, Пол Уитни, Ранджа Сальвамосер, Свен Энгель, Эндрю Дж. Куэ, Лин Тай, Аннабелл Бачем, Элиз Грессье, Найл Д. Геогеган, Стивен Уилкокс, Келли Л. Роджерс, Александра Л. Гарнхам, Майкл А. Денглер, Стефани М. Бадер, Грегор Эберт, Жаклин С. Пирсон, Доминик Де Нардо, Нэнси Ван, Ченинг Ян, Милтон Перейра, Клэр Э. Брайант, Ричард А. Стругнелл, Джеймс Э. Винс, Марк Пеллегрини, Андреас Штрассер, Сэмми Бедоуи, Марко Дж. Херольд. Гибкое использование и взаимосвязь путей гибели различных клеток защищают от внутриклеточной инфекции . Иммунитет , 2020 г .; DOI: 10.1016 / j.immuni.2020.07.004
