Большинство расстройств аутистического спектра имеют сложный, многофакторный генетический компонент, что затрудняет поиск конкретных методов лечения. Синдром Ретта — исключение. Младенцы, рожденные с этой формой расстройства, имеют мутации, специфичные для гена MECP2 , вызывающие серьезные нарушения в развитии мозга, которые в первую очередь затрагивают женщин. Тем не менее, лечения до сих пор нет — современные методы лечения направлены на облегчение симптомов, но не устраняют первопричину.

Исследователи из Медицинской школы Сан-Диего Калифорнийского университета и Санфордского консорциума регенеративной медицины недавно использовали органоиды мозга, полученные из стволовых клеток, также называемые «мини-мозгами», в которых отсутствует функциональный ген MECP2 , чтобы лучше изучить заболевание.

В исследовании, опубликованном 8 декабря 2020 года в EMBO Molecular Medicine , команда определила два кандидата в лекарства, которые противодействуют недостаткам, вызванным отсутствием гена MECP2 . Эти соединения восстанавливают уровень кальция, выработку нейротрансмиттеров и активность электрических импульсов, возвращая органоиды мозга при синдроме Ретта почти до нормального состояния.

«Мутация гена, вызывающая синдром Ретта, была обнаружена несколько десятилетий назад, но прогресс в ее лечении замедлился, по крайней мере, отчасти потому, что исследования на мышах не были переведены на людей», — сказал старший автор Алиссон Р. Муотри, доктор философии, профессор педиатрии. и клеточная и молекулярная медицина в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего. «Это исследование было вызвано потребностью в модели, которая лучше имитирует человеческий мозг».

Органоиды мозга — это трехмерные клеточные модели, которые представляют собой аспекты человеческого мозга в лаборатории. Эти органоиды помогают исследователям отслеживать развитие человека, раскрывать молекулярные процессы, которые приводят к заболеваниям, и тестировать новые методы лечения. В Калифорнийском университете в Сан-Диего органоиды мозга были использованы для получения первого прямого экспериментального доказательства того, что бразильский вирус Зика может вызывать серьезные врожденные дефекты, а также для перепрофилирования существующих лекарств от ВИЧ для лечения другого редкого наследственного неврологического заболевания. Муотри и команда также отправили органоиды своего мозга на Международную космическую станцию, чтобы проверить влияние микрогравитации на развитие мозга и, возможно, перспективы человеческой жизни за пределами Земли.

Конечно, это не идеальные копии. Органоиды не имеют связи с другими системами органов, такими как кровеносные сосуды. Лекарства, проверенные на органоидах мозга, добавляются напрямую — им не нужно преодолевать гематоэнцефалический барьер, специализированные кровеносные сосуды, которые защищают мозг от бактерий, вирусов и токсинов.

Но исследователи находят органоиды очень полезными для проверки изменений физической структуры или экспрессии генов с течением времени или в результате мутации гена, вируса или лекарства. Более того, команда Муотри недавно оптимизировала процесс создания органоидов в мозге, чтобы он соответствовал модели электрических импульсов недоношенных детей, сделав их похожими на настоящий человеческий мозг больше, чем когда-либо.

В последнем исследовании ученые применили этот новый протокол для функциональных органоидов головного мозга, используя индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК), полученные от пациентов с синдромом Ретта. Короче говоря, они собрали образец кожи, обработали клетки таким образом, чтобы преобразовать их в ИПСК, а затем таким образом, чтобы они стали клетками мозга, сохранив уникальный генетический фон каждого пациента. Чтобы проверить свои выводы, команда также сконструировала органоиды мозга, в которых искусственно отсутствует ген MECP2 , и даже смешала мутировавшие и контрольные клетки, чтобы имитировать мозаичный узор, обычно наблюдаемый у женщин.

Отсутствие гена MECP2 изменило многое в органоидах: форму, присутствующие подтипы нейронов, паттерны экспрессии генов, производство нейротрансмиттеров и образование синапсов. Также снизилась активность кальция и электрические импульсы. Эти изменения привели к серьезным дефектам в возникновении корковых нервных колебательных волн, также известных как «мозговые волны».

Пытаясь компенсировать недостающий ген MECP2 , команда обработала органоиды мозга 14 лекарствами-кандидатами, которые, как известно, влияют на различные функции клеток мозга. Почти все молекулярные и клеточные симптомы были устранены, когда исследователи обработали органоиды головного мозга с синдромом Ретта двумя лучшими кандидатами на лекарства, нефирацетамом и PHA 543613. Например, количество активных нейронов в органоидах синдрома Ретта после лечения примерно удвоилось. Нефирацетам и PHA 543613 ранее были протестированы в фазах I и II клинических испытаний для лечения других состояний, что означает, что уже известно, что они преодолевают гематоэнцефалический барьер и безопасны для потребления человеком.

По словам Муотри, эти лабораторные результаты являются убедительным аргументом в пользу продвижения нефирацетама и PHA 543613 в клинические испытания для пациентов с нарушениями психического развития, дефицитными по MECP2 .

Но, в конце концов, лучшим лекарством от синдрома Ретта может быть не одно «супер» лекарство, сказал он.

«В области нейробиологии существует тенденция искать высокоспецифические препараты, которые поражают точные цели, и использовать одно лекарство от сложного заболевания», — сказал Муотри, который также является директором Программы стволовых клеток Калифорнийского университета в Сан-Диего и членом Сэнфордский консорциум регенеративной медицины. «Но мы не делаем этого для многих других сложных расстройств, при которых используются многоаспектные методы лечения. Точно так же здесь ни одна цель не решила все проблемы. Мы должны начать думать в терминах лекарственных коктейлей, поскольку они успешно справляются с лечением. ВИЧ и рак ».

Соавторы исследования: Клебер А. Трухильо, Джейсон В. Адамс, Леон Теджвани, Аллан Акаб, Чарльз А. Томас, Калифорнийский университет в Сан-Диего; Присцилла Д. Негрейс, Кассиано Карромеу, Калифорнийский университет в Сан-Диего и StemoniX, Inc.; Бен Цуда, Терренс Дж. Сейновски, Калифорнийский университет в Сан-Диего и Институт биологических исследований Солка; Неха Содхи, Кэтрин М. Фихтер, Фабиан Занелла, StemoniX, Inc .; Хеннинг Ульрих, Университет Сан-Паулу.

---

Источник истории:

Материалы предоставлены Калифорнийским университетом в Сан-Диего . Оригинал написан доктором философии Хизер Бушман. Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.