Новая молекула, синтезированная исследователем из Техасского университета в Далласе, убивает широкий спектр трудноизлечимых видов рака, в том числе трижды негативный рак молочной железы, за счет использования слабых клеток в клетках, на которые раньше не воздействовали другие лекарства.

Исследование, описывающее исследование, которое проводилось в изолированных клетках, в раковой ткани человека и в раке человека, выращенном на мышах, было опубликовано в Интернете 2 июня в журнале Nature Cancer .

Доктор Юнг-Мо Ан, соавтор исследования и адъюнкт-профессор химии и биохимии Университета Далласа в Школе естественных наук и математики, был увлечен своей работой по разработке небольших молекул, нацеленных на белок-белковые взаимодействия в организме. клеток более десяти лет. Используя подход, называемый рациональным дизайном лекарств, основанным на структуре, он ранее разработал потенциальные терапевтические соединения-кандидаты для лечения резистентного рака молочной железы и рака простаты.

В текущей работе Ан и его коллеги протестировали синтезированное им новое соединение под названием ERX-41 на предмет его воздействия на клетки рака молочной железы, как на те, которые содержат рецепторы эстрогена (ER), так и на те, которые их не содержат. Хотя для пациентов с ER-положительным раком молочной железы существуют эффективные методы лечения, для пациентов с тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ), у которого отсутствуют рецепторы эстрогена, прогестерона и человеческого эпидермального фактора роста 2, существует мало вариантов лечения. ТНРМЖ обычно поражает женщин. моложе 40 лет и имеет худшие результаты, чем другие виды рака молочной железы.

«Соединение ERX-41 не убивало здоровые клетки, но оно уничтожало опухолевые клетки независимо от того, имели ли раковые клетки рецепторы эстрогена», — сказал Ан. «На самом деле, он убивает трижды негативные клетки рака молочной железы лучше, чем ER-положительные клетки.

«В то время это озадачивало нас. Мы знали, что это должно быть нацелено на что-то иное, чем рецепторы эстрогена в клетках TNBC, но мы не знали, что это было».

Чтобы исследовать молекулу ERX-41, Ан работал с сотрудниками, в том числе с соавторами, доктором Ганешем Раджем, профессором урологии и фармакологии в Комплексном онкологическом центре Гарольда С. Симмонса в Юго-Западном медицинском центре UT, а также с доктором Ратна Вадламуди. , профессор акушерства и гинекологии в UT Health San Antonio. Доктор Тэ-Кьюнг Ли, бывший научный сотрудник UTD в лаборатории биоорганической / медицинской химии Ана, участвовал в синтезе соединения.

Исследователи обнаружили, что ERX-41 связывается с клеточным белком, называемым лизосомальной кислой липазой А (LIPA). LIPA находится в клеточной структуре, называемой эндоплазматическим ретикулумом, органелле, которая обрабатывает и сворачивает белки.

«Чтобы опухолевая клетка быстро росла, она должна производить много белков, а это создает нагрузку на эндоплазматический ретикулум», — сказал Ан. «Раковые клетки значительно перепроизводят LIPA, гораздо больше, чем здоровые клетки. Связываясь с LIPA, ERX-41 блокирует процессинг белка в эндоплазматическом ретикулуме, который раздувается, что приводит к гибели клеток».

Исследовательская группа также проверила соединение на здоровых мышах и не обнаружила никаких побочных эффектов.

«Нам потребовалось несколько лет, чтобы выяснить, на какой именно белок воздействует ERX-41. Это была трудная часть. Мы преследовали множество тупиков, но не сдавались», — сказал Ан.

«Тройной негативный рак молочной железы особенно коварен — он нацелен на женщин в более молодом возрасте, он агрессивен и устойчив к лечению. Я очень рад, что мы обнаружили что-то, что может иметь существенное значение для этих пациентов».

Исследователи давали это соединение мышам с человеческими формами раковых опухолей, и опухоли становились меньше. Молекула также доказала свою эффективность в уничтожении раковых клеток в тканях человека, взятых у пациентов, у которых были удалены опухоли.

Они также обнаружили, что ERX-41 эффективен против других типов рака с повышенным стрессом эндоплазматического ретикулума, включая трудно поддающийся лечению рак поджелудочной железы и яичников и глиобластому, наиболее агрессивный и смертельный первичный рак головного мозга.

«Как химик, я несколько изолирован от пациентов, поэтому этот успех — возможность для меня почувствовать, что то, что я делаю, может быть полезно для общества», — сказал Ан.

Ан является совладельцем выданных и находящихся на рассмотрении патентов на ERX-41 и родственные соединения, лицензия на которые была передана стартапу EtiraRX из Далласа, компании, соучредителем которой в 2018 году являются Ан, Радж и Вадламуди. Недавно компания объявила, что планирует начать клинические испытания ERX-41 уже в первом квартале 2023 года.

Исследования Ана в рамках этого проекта поддерживаются Национальным институтом рака, входящим в состав Национального института здоровья (1R01CA223828); Техасский институт профилактики и исследований рака; и Фонд Уэлча.

В дополнение к исследователям из UT Southwestern и UT Health San Antonio внесли свой вклад другие авторы исследования из исследовательского кампуса Janelia Медицинского института Говарда Хьюза, Северо-западного университета A&F в Китае и Медицинского колледжа Сямыньского университета в Китае.