Ученые уже давно знают, что ген APOE4 является фактором риска болезни Альцгеймера. Новое исследование помогает объяснить, почему, показывая, что вариант имеет связь с повреждением гематоэнцефалического барьера.

APOE4 является ведущим генетическим фактором риска болезни Альцгеймера. Почти одна четверть людей имеют одну копию гена, который повышает риск развития болезни Альцгеймера вплоть до четырех раз.

В более редких случаях примерно у 2–3% населения люди несут две копии гена, что увеличивает риск развития заболевания до 15 раз.

Люди, которые несут вариант, имеют ли они одну копию или оба, также развивают болезнь раньше, чем те, у кого нет.

Хотя APOE4 явно важен во многих случаях болезни Альцгеймера, точно не известно, как именно генетический вариант увеличивает риск.

Ученые из Университета Южной Калифорнии (USC) теперь показали связь между APOE4 и повреждением гематоэнцефалического барьера, ключевой структуры, которая защищает мозг от токсических веществ.

Результаты, которые могли бы помочь разработке персонализированных стратегий лечения болезни Альцгеймера, появляются в Nature.

APOE4 и гематоэнцефалический барьер

Это последнее исследование было сосредоточено на гематоэнцефалическом барьере, защитной границе клеток, отделяющих кровь от мозга. Предыдущее исследование группы показало, что люди, у которых на ранних стадиях развиваются проблемы с памятью, также имели повреждения этой структуры.

Их исследования также показали, что люди с вариантом APOE4, у которых развивается болезнь Альцгеймера, имеют протекающий гематоэнцефалический барьер, даже до того, как врачи увидят какие-либо изменения в познании.

Для более детального изучения связи между APOE4 и гематоэнцефалическим барьером группа исследователей использовала специализированную форму МРТ. Они изучили гематоэнцефалический барьер людей с легкими когнитивными нарушениями, которые могут быть предшественниками болезни Альцгеймера, и людей с нормальной когнитивной функцией, как с APOE4, так и без него.

Они обнаружили, что у людей, перенесших вариант APOE4, был проницаемый гематоэнцефалический барьер в тех частях мозга, которые важны для функции памяти, включая гиппокамп, даже если они были когнитивно здоровы во время сканирования.

Те, кто испытывал снижение когнитивных способностей, имели еще более серьезные повреждения гематоэнцефалического барьера.

Изменения связаны с когнитивным снижением

Чтобы понять, что является причиной утечки в гематоэнцефалическом барьере, исследователи искали повреждение определенного типа клеток — перицитов — которые обертывают кровеносные сосуды в мозге, образуя критический барьер.

Используя биомаркер повреждения перицитов, они обнаружили более высокий уровень повреждения у носителей APOE4. Более того, исследователи связывают уровни биомаркера с повреждением гематоэнцефалического барьера и снижением когнитивных функций.

«Серьезное повреждение сосудистых клеток, называемых перицитами, было связано с более серьезными когнитивными проблемами у носителей APOE4», — объясняет старший автор, профессор Берислав Злокович, директор Нейрогенетического института Zilkha в ОСК.

Дальнейшие эксперименты показали, что повреждение также коррелирует с уровнями белка, вызывающего воспаление, называемое циклофилином А, которое, как известно, является ранним признаком болезни Альцгеймера.

Таким образом, команда смогла сформулировать гипотезу о том, как APOE4 вызывает повреждение гематоэнцефалического барьера, что может привести к возникновению болезни Альцгеймера.

«По-видимому, APOE4 ускоряет разрушение гематоэнцефалического барьера, активируя воспалительный путь в кровеносных сосудах, который связан с повреждением перицита», — говорит профессор Злокович.

Лечение ущерба

Некоторые части теории нуждаются в уточнении, например, как повреждение гематоэнцефалического барьера вызывает симптомы болезни Альцгеймера. Тем не менее, эти результаты являются шагом вперед в нашем понимании того, как APOE4 формирует риск болезни Альцгеймера.

Будущая работа будет необходима для лучшего понимания генетических факторов риска заболевания и, возможно, для разработки индивидуального лечения.

«Это исследование проливает свет на новый взгляд на это заболевание и, возможно, на лечение людей с геном APOE4, на кровеносные сосуды и улучшение их функции, чтобы потенциально замедлить или остановить когнитивное снижение».

— проф. Берислав Злокович

Эксперименты на мышах уже показали, что блокирование воспалительного процесса, запускаемого APOE4, может восстановить гематоэнцефалический барьер и улучшить функцию нейронов, что вселяет надежду, что врачи могут использовать аналогичные методы лечения болезни Альцгеймера.