Как организм реагирует, когда вирус SARS-CoV-2 заражает его? Какие физиологические процессы помогают или мешают нам избавиться от вируса, и какие процессы обеспечивают нам легкую форму COVID-19, болезни, которую вызывает вирус? В этой специальной функции мы исследуем.

Чем больше мы узнаем о COVID-19, тем больше нам приходится подвергать сомнению наши предположения об этом.

В начале пандемии COVID-19 наша информация о заболевании была получена из сообщений о клинических случаях применения COVID-19 и того, что мы знали о пандемии гриппа и тяжелом остром респираторном синдроме (SARS), возникшем в результате SARS-CoV.

SARS-CoV является коронавирусом, который разделяет 82% своего генома с SARS-CoV-2 . В 2003 году это вызвало международную эпидемию атипичной пневмонии .

Быстро стало ясно, что COVID-19 сильно отличается от сезонного гриппа , с более высокой смертностью и инфекционностью, но потребовалось больше времени, чтобы понять, что существуют важные различия и сходства с SARS .

Например, COVID-19 является инфекционным даже во время предсимптомной фазы. Кроме того, физиологические процессы, которые вредны в одной фазе болезни, могут стать полезными позже. Например, рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (АСЕ2), который позволяет вирусу проникать в организм, также может быть ключом к защите легких на более поздних стадиях заболевания.

Эта функция описывает то, что мы знаем о COVID-19. Чтобы объяснить различные процессы, происходящие в организме, мы разделили заболевание на четыре отдельные фазы, которые примерно соответствуют различным уровням тяжести: легкой, средней, тяжелой и критической.

Однако в действительности физиологические процессы, лежащие в основе этих фаз, пересекаются. Люди с COVID-19 могут показывать или не показывать особенности ранних или поздних стадий.

Фаза 1: инвазия клеток и репликация вируса в носу 

И SARS-CoV-2, и SARS-CoV получают вход через рецептор, называемый ACE2 .

Более широко известные своей ролью в контроле артериального давления и электролитов, эти рецепторы также присутствуют в легких, задней части горла, кишечнике, сердечной мышце и почках.

В 2004 году исследователи из Университетского медицинского центра Гронингена в Нидерландах сообщили, что рецепторные клетки ACE2 не присутствуют в поверхностном слое клеток носа и, следовательно, не являются важным местом для репликации вируса SARS-CoV.

При ОРВИ почти нет симптомов верхних дыхательных путей, а вирусные единицы редко присутствуют вне легких. Этот факт изначально отвлек внимание от продолжения поиска рецепторов ACE2 в носу.

Недавно международная группа исследователей обнаружила рецепторы ACE2 на бокальных (секреторных) клетках в ресничных (волосатых) клетках носа и на них.

Совсем недавно ученые обнаружили рецепторы ACE2 во рту и на языке, что потенциально указывает на путь передачи инфекции из рук в рот.

Исследователи также обнаружили обильные запасы протеазы TMPRSS2, которая химически расщепляет верхнюю часть шипа коронавируса, чтобы позволить РНК SARS-CoV-2 проникать в носовые клетки.

Оказавшись внутри клетки, генетический материал вируса направляет ее на производство миллионов новых копий самого себя.

Согласно документу, который еще не прошел экспертную оценку, протеаза TMPRSS2 может действовать легче, удаляя верхнюю часть пика коронавируса, потому что генетическое различие между SARS-CoV и SARS-CoV-2 означает, что теперь легко нарушается раздел, известный как сайт расщепления фурина.

В результате SARS-CoV-2 может связываться в 10 раз более плотно, чтобы вставить свою РНК в клетку, начиная объяснять, почему COVID-19 распространяется так быстро .

Небольшое, но очень тщательное исследование образцов вируса из девяти человек, помещенных в больницу после отслеживания контактов — как часть группы случаев COVID-19 в Германии — показало важность репликации в носу для раннего распространения вируса.

В среднем в первые 5 дней после появления симптомов на мазок из верхних дыхательных путей приходилось 676 000 копий вируса. Уровни вируса у шести из девяти участников не были обнаружены в носу и горле к 10-м суткам. Образцы были доступны с 1-го дня симптомов.

У всех, кроме одного из девяти человек, вирусная нагрузка в мазках верхних дыхательных путей снижалась со дня 1, что позволяет предположить, что пик предшествовал появлению симптомов. Это имеет явные последствия для предотвращения передачи вируса.

В предварительном отчете Menni и его коллег, который еще не прошел экспертную оценку, потеря обоняния произошла в 6,6 раз чаще у людей с другими симптомами COVID-19, у которых в дальнейшем был установлен положительный тест на ПЦР COVID-19 ( 59%), чем у тех, кто имел симптомы COVID-19, но дал отрицательный результат (18%).

Эти рецепторы Ace2 и протеаза TMPRSS2 были также найдены в опорных конструкциях для листа нервных клеток в верхней части носа, которые передают сигналы о запахе в мозг.

Это первое исследование, которое дает потенциальное объяснение этому важному симптому COVID-19. Тем не менее, это исследование также ожидает экспертной оценки.

Согласно исследованию Менни, потеря обоняния была наиболее часто встречающимся симптомом верхних дыхательных путей у тех, кто дал положительный результат на COVID-19, поражая 59% людей. Это было чаще, чем постоянный кашель (58%) или хриплый голос (32,3%).

Интересно, что данные из первого описания 99 человек с положительным результатом на COVID-19 в Ухане, Китай, позволяют предположить, что некоторые симптомы, которые вы можете ожидать увидеть от респираторного вируса, не столь распространены у COVID-19. Например, только 4% имели насморк, а 5% имели боль в горле.

Фаза 2: Репликация в легком и иммунной системе предупреждена

Исследование вирусной нагрузки в Германии показало, что активная репликация вируса происходит в верхних дыхательных путях. Семь из девяти участников перечислили кашель среди своих начальных симптомов.

В отличие от падающего числа вирусных единиц в верхних дыхательных путях, количество в мокроте увеличилось для большинства участников.

У двух людей с некоторыми признаками легочной инфекции вирус в мокроте достиг максимума на 10–11 день. Он присутствовал в мокроте до 28 дня у одного человека. По всем участникам было в среднем 7 миллионов единиц в 1 миллилитре (около 35 миллионов единиц в чайной ложке). Эта сумма примерно в 1000 раз больше, чем у людей с ОРВИ.

В легких рецептор ACE2 находится поверх клеток легких, называемых пневмоцитами. Они играют важную роль в производстве поверхностно-активного вещества — соединения, которое покрывает воздушные мешочки (альвеолы), помогая тем самым поддерживать достаточное поверхностное натяжение, чтобы мешки были открыты для обмена кислорода и углекислого газа.

Как только организм распознает чужеродный белок, он запускает первый ответ. Одна часть иммунного ответа организма — лимфоциты — начинают продуцировать сначала защитные антитела типа IgM, а затем специфические нейтрализующие антитела более длительного действия (тип IgG).

В немецком вирусном исследовании 50% участников имели антитела IgM или IgG к 7-му дню, и все они имели эти антитела к 14-му дню. Количество антител не предсказывало клиническое течение заболевания.

80% людей с COVID-19 будут иметь легкое или бессимптомное заболевание с общими симптомами, включая жар, кашель и потерю обоняния. У большинства будет только фаза 1 или 2 физиологических ответов на инфекцию SARS-CoV-2.

Фаза 3: пневмония

Приблизительно у 13,8% людей с COVID-19 будет тяжелое заболевание, и они нуждаются в госпитализации, поскольку они становятся одышкой. Из этих людей у 75% будут признаки двусторонней пневмонии.

Пневмония при COVID-19 возникает, когда части легкого уплотняются и разрушаются. Снижение количества сурфактанта в альвеолах из-за вирусного разрушения пневмоцитов затрудняет поддержание легких в альвеолах.

Как часть иммунного ответа, лейкоциты, такие как нейтрофилы и макрофаги, устремляются в альвеолы. Тем временем кровеносные сосуды вокруг воздушных мешочков становятся протекающими в ответ на воспалительные химические вещества, которые выделяют лейкоциты.

Эта жидкость оказывает давление на альвеолы ​​снаружи и, в сочетании с недостатком поверхностно-активного вещества, вызывает их разрушение.

В результате дыхание становится затрудненным, а площадь поверхности в легких, где обычно происходит перенос кислорода, уменьшается, что приводит к одышке.

Тело пытается излечить себя, стимулируя воспалительные и иммунные реакции. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) посоветуйте против использования глюкокортикостероидов во время этой фазы, так как они могут предотвратить естественную реакцию исцеления. Факты, кажется, опровергают эту позицию , но это быстро развивающаяся область, и результаты могут быть изменены.

Большинство пациентов на этой стадии выздоравливают с поддерживающими внутривенными жидкостями и кислородом через маску или маску с внешним положительным давлением.

Фаза 4: острый респираторный дистресс-синдром, цитокиновый шторм и полиорганная недостаточность

Наиболее распространенное время возникновения критического заболевания составляет 10 дней , и оно может наступить внезапно у небольшой части людей с легкой или умеренной болезнью.

При тяжелом остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) стадия воспаления сменяется стадией фиброза. Фибриновые сгустки образуются в альвеолах, а фибрино-тромбоцитарный микротромб (мелкие сгустки крови) пересекают мелкие кровеносные сосуды в легких, которые отвечают за газообмен с альвеолами.

Есть надежда, что на этой стадии могут быть полезны препараты, уже лицензированные для противодействующего действию при инсульте .

Цитокины являются химическими медиаторами, которые выделяют лейкоциты, такие как макрофаги, и могут поглощать инфицированные клетки. Эти цитокины, которые имеют названия, такие как IL1, IL6 и TNFα, имеют действия, которые включают расширение стенок сосудов и повышение их проницаемости. В экстремальных условиях это может привести к коллапсу сердечно-сосудистой системы.

Эстроген в клетках мыши подавляет высвобождение цитокинов из макрофагов. Хотя исследования на животных часто не могут привести к важным результатам на людях, это может быть одним из объяснений худших результатов применения COVID-19 у мужчин.

В то время как меньшее количество рецепторов ACE2 являются защитными в фазе 1, поскольку существует меньше мест посадки вируса, к моменту, когда мы достигнем фазы 4, эти рецепторы могут стать защитными .

ACE2 рецепторы в здоровье играют важную регулирующую роль для активности ангиотензинпревращающего фермента 1 (ACE1).

В ответ на инфекцию, ACE1 создает избыток ангиотензина 2 из ангиотензина 1.

Ангиотензин 2 непосредственно повреждает легкие, вызывает сужение кровеносных сосудов и делает кровеносные сосуды протекающими. Препараты, которые врачи обычно используют при лечении гипертонии (ингибиторы АПФ и БРА), могут быть полезны на этой стадии .

Роль ингибиторов ACE2 в лечении COVID-19 является сложной. Как отмечают некоторые авторы , с одной стороны, их использование может привести к более высокому риску инфицирования SARS-CoV-2. С другой стороны, ингибиторы АПФ могут уменьшить повреждение легких, которое вызывает эта инфекция.

Кроме того, следует отметить, что «защитная роль ACE2 в дыхательной системе подтверждается многочисленными доказательствами, в то время как повышенная опасность инфекции все еще остается гипотезой».

Вот почему необходимы дополнительные исследования, чтобы понять физиологию этой сложной новой болезни.