Блокирование «нетипичного» опиоидного рецептора может помочь в лечении хронической боли

Исследователи обнаружили возможный способ повышения уровня естественных опиоидов в мозге. Новый подход включает блокирование опиоидного рецептора, который обычно инактивирует эти молекулы.

Синтетические опиоиды, такие как фентанил, налоксон и морфин, являются мощными обезболивающими препаратами. Они также могут вызывать зависимость, вызывают сильную зависимость и могут привести к смертельному исходу при передозировке.

По данным Национального института по борьбе со злоупотреблением наркотиками, в Соединенных Штатах каждый день после передозировки опиоидов умирает 128 человек.

По оценкам Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) , общая экономическая нагрузка от передозировки опиоидов, злоупотребления и зависимости в США в 2013 году составила 78,5 млрд. Долларов США. В эту цифру включены расходы, которые следователи связывают со здравоохранением, уголовным правосудием и потерей производительности.

В то время как усилия по разработке неаддитивного синтетического опиоида прогрессируют, международная команда ученых, которую возглавляет Люксембургский институт здравоохранения (ИГИЛ), работает над радикально другим подходом.

Они обнаружили потенциальный способ повышения уровня собственных опиоидов в организме. Эти природные опиоиды помогают снять боль, а также могут облегчить стресс, беспокойство и депрессию.

Блокирование «нетипичного» опиоидного рецептора может помочь в лечении хронической боли

Эндогенные опиоиды

Существует три типа эндогенных опиоидов – эндорфины, энкефалины и динорфины. Эндорфины несут ответственность за «максимум бегуна», который люди могут испытать после энергичных упражнений.

Эндогенные опиоиды ингибируют передачу болевых сигналов в центральной нервной системе, связываясь с одним из четырех видов опиоидных рецепторов на нервных клетках.

Синтетические опиоиды, такие как фентанил, связываются с теми же рецепторами, но они связываются гораздо сильнее, чем эндогенные опиоиды.

В сотрудничестве с учеными из Университета Бонна в Германии и Университета Льежа в Бельгии ИГИЛ определил пятый опиоидный рецептор, который ведет себя по-разному.

Исследователи полагают, что одной из функций рецептора, известного как ACKR3, является регулирование или «тонкая настройка» уровней опиоидов в мозге.

В лабораторных экспериментах с нервными клетками они обнаружили, что, когда опиоиды связываются с ACKR3, рецептор «очищает» их, втягивая их внутрь клетки.

Исследователи полагают, что, удаляя молекулы опиоидов и предотвращая их связывание с другими четырьмя рецепторами, ACKR3 косвенно увеличивает передачу болей.

«Интересно, что мы обнаружили, что ACKR3 не запускает отличительную цепь молекулярных сигнальных событий, которые приводят к обезболивающим эффектам», – объясняет Макс Мейрат из LIH, который является одним из первых авторов исследования.

«Вместо этого ACKR3 функционирует как« мусорщик », который связывает опиоиды, которые иначе связывались бы с классическими рецепторами».

Блокатор рецепторов

В дальнейших экспериментах команда разработала молекулу, которую она называет LIH383, чтобы селективно блокировать ACKR3 и предотвращать его захват эндогенными опиоидами.

Используя ткани мозга крыс, ученые подтвердили, что LIH383 может повышать уровень опиоидов и, следовательно, снижать болевые сигналы.

«Наши результаты в основном привели к появлению нового и ранее неизвестного механизма тонкой настройки опиоидной системы и модуляции обилия природных опиоидов путем манипулирования пятым членом семейства опиоидных рецепторов, ACKR3. Поэтому мы приступили к разработке молекулы, способной прочно связываться и блокировать ACKR3 с целью усиления естественного, благотворного воздействия опиоидов на боль и отрицательные эмоции. Вот как был задуман LIH383».

– Доктор Мартина Шпаковская, один из первых авторов

Ученые опубликовали свои исследования в журнале Nature Communications .

Доктор Энди Шевинье из LIH, который является старшим автором исследования, говорит: «Мы ожидаем, что LIH383 будет предшественником в разработке нового класса лекарств от боли и депрессии, предлагая инновационную и оригинальную терапевтическую стратегию для справиться с кризисом опиоидов ».

Двойная роль

Примечательно, что LIH383 также может иметь потенциал в качестве противоракового агента.

Задолго до того, как биологи обнаружили, что ACKR3 является опиоидным рецептором, они были знакомы с ним как с рецептором хемокинов. Это семейство иммунных сигнальных молекул; некоторые из них участвуют в контроле миграции клеток в процессе нормального развития.

Они также участвуют в содействии росту рака и «метастазированию», то есть распространению опухолей по всему телу.

Высокие концентрации рецептора возникают в опухолях, таких как рак молочной железы и агрессивная форма рака головного мозга, известная как глиобластома. Ученые связывают их с устойчивостью к химиотерапии и плохим прогнозом.

«Как модулятор ACKR3, который взаимодействует и« вмешивается »в ACKR3, LIH383, следовательно, также является перспективным для лечения метастатического рака, опираясь на наше замечательное открытие двойной« хемокино-опиоидной »« поглощающей »активности этого рецептора», – говорит д-р. Шевинь.

Исследование команды было лабораторным доказательством. Еще предстоит проделать большую работу, прежде чем они смогут протестировать препарат, который блокирует ACKR3 на людях в клинических испытаниях.