SARS-CoV-2, коронавирус, вызывающий глобальную пандемию COVID-19, использует белок, называемый полимеразой, для репликации своего генома внутри инфицированных клеток человека. Прекращение реакции полимеразы остановит рост коронавируса, что приведет к его ликвидации иммунной системой человека-хозяина.

Исследователи из Columbia Engineering и Университета Висконсин-Мэдисон определили библиотеку молекул, которые прекращают реакцию полимеразы SARS-CoV-2, ключевой шаг, который устанавливает потенциал этих молекул в качестве соединений свинца для дальнейшей модификации для развития КОВИД-19 терапия. Пять из этих молекул уже одобрены FDA для использования при лечении других вирусных инфекций, включая ВИЧ / СПИД, цитомегаловирус и гепатит B. Новое исследование было опубликовано 18 июня 2020 года в Antiviral Research .

Команда Columbia первоначально пришла к выводу, что активный трифосфат лекарственного средства против гепатита C, содержащего софосбувир и его производное, может выступать в качестве потенциального ингибитора полимеразы SARS-CoV-2 на основе анализа их молекулярных свойств и требований к репликации как вируса гепатита C и коронавирусы. Во главе с Jingyue Ju, Сэмюэлем Рубеном-Питером Дж. Виеле, профессором инженерных наук, профессором химической инженерии и фармакологии и директором Центра технологий генома и биомолекулярной инженерии при Колумбийском университете, они затем сотрудничали с Робертом Н. Кирхдоферфером, доцентом кафедры биохимия и эксперт по изучению коронавирусных полимераз в Институте молекулярной вирусологии Университета Висконсин-Мэдисон и на кафедре биохимии.

В более ранней серии экспериментов по проверке свойств полимеразы коронавируса, вызывающего атипичную пневмонию, исследователи обнаружили, что трифосфат софосбувира способен прекратить реакцию вирусной полимеразы. Затем они продемонстрировали, что софосбувир и четыре других нуклеотидных аналога (активные трифосфатные формы ингибиторов ВИЧ аловудин, зидовудин, тенофовир алафенамид и эмтрицитабин) также ингибировали полимеразу SARS-CoV-2 с различными уровнями эффективности.

Используя молекулярное понимание, полученное в этих исследованиях, команда разработала стратегию для выбора 11 нуклеотидных аналоговых молекул с различными структурными и химическими свойствами в качестве потенциальных ингибиторов полимераз SARS-CoV и SARS-CoV-2. В то время как все 11 протестированных молекул показали включение, шесть показали немедленное прекращение реакции полимеразы, две показали замедленное завершение, а три не завершили реакцию полимеразы.

Препараты пролекарств пяти из этих аналогов нуклеотидов (цидофовир, абакавир, валганцикловир / ганцикловир, ставудин и энтекавир), которые прекращают реакцию полимеразы SARS-CoV-2, одобрены FDA для лечения других вирусных инфекций, и их профили безопасности хорошо известны , После того, как в будущих исследованиях будет продемонстрирована способность лекарств ингибировать репликацию вируса в клеточной культуре, молекулы-кандидаты и их модифицированные формы могут быть оценены для разработки потенциальной терапии COVID-19.

«В наших усилиях по преодолению этой глобальной чрезвычайной ситуации мы очень надеемся, что структурные и химические особенности молекул, которые мы определили в связи с их ингибирующей активностью по отношению к полимеразе SARS-CoV-2, могут быть использованы в качестве руководства для разработки и синтезировать новые соединения для разработки терапии COVID-19 «, — говорит Джу. «Мы чрезвычайно благодарны за щедрую исследовательскую поддержку, которая позволила нам добиться быстрого прогресса в этом проекте. Я также благодарен за выдающийся вклад каждого члена нашего совместного исследовательского консорциума».

Источник истории:

Материалы предоставлены Школой инженерных и прикладных наук Колумбийского университета . Оригинал написан Холли Эвартс. Примечание: содержимое может быть отредактировано по стилю и длине.

---

Ссылка на журнал :

1. Штеффен Джокуш, Чуаньцзюань Тао, Сяосю Ли, Томас К. Андерсон, Минчен Чиен, Шив Кумар, Джеймс Дж. Руссо, Роберт Н. Кирхдорфер, Цзинюй Ю Библиотека нуклеотидных аналогов прекращает синтез РНК, катализируемый полимеразами коронавирусов, которые вызывают SARS и COVID-19 . Антивирусные исследования , 2020; 180: 104857 DOI: 10.1016 / j.antiviral.2020.104857