Редкие мутации показывают больше о COVID-19 и иммунной системе

Ученые обнаружили, что у четырех молодых мужчин, которые испытали тяжелые случаи COVID-19 в Нидерландах, были редкие мутации в том же гене на их Х-хромосоме. Это открытие проливает свет на то, как врожденная иммунная система обеспечивает раннюю защиту от инфекции.

Врачи знают, что люди с такими состояниями, как гипертония, диабет и ожирение, а также пожилые люди подвергаются большему риску развития тяжелого COVID-19, заболевания, вызванного SARS-CoV-2.

Поэтому, когда два брата – оба в возрасте до 35 лет и ранее здоровые – заразились вирусом и нуждались в искусственной вентиляции легких в отделениях интенсивной терапии в Неймегене, Нидерланды, исследователи подозревали, что они могут иметь генетическую уязвимость.

«В таком случае вы сразу же задаетесь вопросом, могут ли генетические факторы играть роль», – говорит Александр Хойшен , генетик из медицинского центра Radboud University (RUMC) в Неймегене.

«Это может быть простым совпадением, что два брата из одной семьи так сильно заболели», – добавляет Хойшен. «Но также возможно, что врожденная ошибка иммунной системы сыграла важную роль».

Хойшен и его коллеги исследовали эту возможность, когда обнаружили еще двух братьев с COVID-19 на вентиляторах в отделениях интенсивной терапии в других частях региона. Оба человека были моложе 35 лет и ранее были здоровы.

Врачи приняли четырех мужчин из двух несвязанных семей в отделения интенсивной терапии в начале вспышки в марте и апреле 2020 года.

Только три из четырех человек пережили инфекцию.

Редкие мутации показывают больше о COVID-19 и иммунной системе

Гены врожденного иммунитета

Чтобы идентифицировать любую возможную генетическую уязвимость к инфекции, исследователи секвенировали экзом пациентов, который включает кодирующие белок части всех генов в геноме.

Они сосредоточились, в частности, на генах, которые, как известно ученым, участвуют в врожденном иммунном ответе.

Все четыре мужчины имели мутации в гене, который продуцирует рецептор, называемый Toll-подобный рецептор 7 (TLR7) в некоторых иммунных клетках.

Четыре нуклеотида или буквы отсутствовали в гене у одной пары братьев, тогда как в другой паре одна буква была «написана с ошибкой» – ее заменила другая буква.

Работа рецептора TLR7 состоит в том, чтобы предупредить иммунную систему на инфекцию путем обнаружения одной нити РНК, которую несут некоторые вирусы, как в случае с SARS-CoV-2.

Ученые также считают, что рецептор распознает тесно связанные коронавирусы, которые вызывают ближневосточный респираторный синдром (MERS) и тяжелый острый респираторный синдром (SARS).

Когда вирус активирует его, рецептор запускает выброс интерферонов, которые являются иммунными сигнальными молекулами, участвующими в защите организма от вирусных инфекций.

В дополнение к генетическим тестам, исследователи также проверили иммунные клетки крови пациентов и их семей.

В лаборатории они использовали молекулу под названием imiquimod для активации рецепторов TLR7 в клетках, имитирующих инфекцию.

Они обнаружили, что из-за мутаций в их TLR7 иммунные клетки пациентов вырабатывали гораздо меньше интерферонов в ответ на инфекцию, чем могли бы защитить их от SARS-CoV-2.

Ученые опубликовали свои исследования в JAMA.

«Свободная воля» для вируса

«Когда мы имитируем инфекцию коронавирусом, мы видим, что иммунные клетки пациентов без должного функционирования TLR7 почти не реагируют и что вырабатываются минимальные количества интерферонов», – говорит Каспар ван дер Мадед, доктор философии. студент и резидент UMC Radboud, а также первый автор статьи.

«Эти тесты дают понять, что вирус, по-видимому, может свободно влиять на людей без должного функционирования TLR7, потому что [вирус] не распознается иммунной системой».

Х-хромосома несет ген TLR7. У мужчин есть одна Х и одна Y-хромосома, тогда как у женщин есть две Х-хромосомы.

В результате, мужчины с мутацией в этом гене будут поражены более серьезно, потому что, в отличие от женщин, у них нет «резервной копии» на другой половой хромосоме.

Однако, когда исследователи проверили базы данных генетических мутаций человека, они не смогли найти ни одну из мутаций, выявленных у четырех пациентов.

Это говорит о том, что мутации встречаются крайне редко и вряд ли объясняют повышенный риск тяжелого COVID-19 среди мужчин.

В редакционной статье, сопровождающей статью, Роберт М. Пленж, ученый из фармацевтической компании Bristol Myers Squibb, пишет:

«На основании данных из крупных баз данных в масштабе популяции редкие мутации в TLR7 вряд ли могут быть объяснением тяжелого COVID-19 в общей популяции. Кроме того, на сегодняшний день нет никаких доказательств того, что распространенные варианты TLR7 увеличивают риск тяжелого COVID-19».

Тем не менее, исследователи предполагают, что может быть эффект «дозы» в результате того, что у самцов только одна копия гена. Это может означать, что даже в отсутствие какой-либо мутации они могут продуцировать меньше TLR7, чем женщины.

Недавняя статья в Nature Reviews Immunology также поднимает эту возможность.

Лечение подсказки

Две мутации, выявленные у этих четырех самцов, дают информацию о том, как иммунная система реагирует на инфекцию SARS-CoV-2, как на ранних стадиях, так и позже, когда чрезмерное воспаление может стать проблемой.

Пленге пишет, что это может предложить жизненно важные подсказки для разработки лучших методов лечения:

«Несмотря на то, что редкие мутации в TLR7 вряд ли являются основной причиной тяжелого заболевания у большинства людей, инфицированных SARS-CoV-2, генетическое исследование начинает раскрывать молекулярные основы COVID-19. По мере выявления дополнительных генетических локусов такие данные могут привести к улучшению диагностики и терапии, включая рациональное использование существующих противовоспалительных методов лечения при ранней инфекции или тяжелой болезни на поздней стадии».